专利名称：晶体2-((2s，3r，4e，6e，10e，12s)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及脂氧素A4类似物的固态晶体酸、它们在治疗以炎症为特征的疾病状态 中的应用、以及包含所述类似物的晶体酸的药物组合物和它们的制备方法。
背景技术：
脂氧素与白三烯、前列腺素和血栓素一起构成了一组统称为类二十烷酸的生物学 活性的氧化脂肪酸。类二十烷酸通过酶的花生四烯酸级联从膜磷脂从头开始合成。从它们 在1984年最初被发现起，越来越显然的是，作为结构上独特的一类类二十烷酸，脂氧素具 有强的抗炎性质，这提示它们可能具有治疗潜力Gerhan，C.N.，Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137 ；0 ' Meara, Y. Μ.等，Kidney Int. (Suppl. ) (1997) , Vol. 58, pp. S56-S61 ；Brady, H. R.等，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996)，Vol. 5，pp. 20-27 ； 和 Serhan, C. N.，Biochem. Biophys. Acta. (1994)，Vol. 1212，pp. 1-25)。特别值得注意的 是脂氧素拮抗白三烯以及其它促炎物质，如血小板活化因子、fMLP(甲酰-Met-Leu-Phe) 肽、免疫复合物和TNFa的促炎功能的能力。因此，脂氧素为强力的抗嗜中性粒细胞物 质，其抑制多形核粒细胞(PMN)趋化性、同型聚集、粘合、迁移跨越内皮和内皮细胞、着边 / 血细胞渗出和组织浸润(Lee, Τ. H.，等，Clin. Sci. (1989)，Vol. 77，pp. 195-203 ；Fiore, S.,等，Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 16678-16686 ；Papyianni, Α.,等，J. Immunol. (1996)，Vol. 56，pp. 2264-2272 ；Hedqvist, P.，等，Acta. Physiol. Scand. (1989)，Vol. 137， pp. 157-572 ；Papyianni, Α.，等，Kidney Intl. (1995)，Vol. 47，pp. 1295-1302)。此夕卜， 脂氧素能够下调内皮P-选择素表达和PMN的粘合性(Papyiarmi，A.，等，J. Immunol. (1996), Vol.56, pp. 2264-227 、支气管和血管平滑肌收缩、系膜细胞收缩和粘合性 (DahIen, S. E.，等，Adv. Exp. Med. Biol. (1988)，Vo. · 229，pp. 107-130 ；Christie, P. Ε.，等， Am. Rev. Respir. Dis. (1992)， Vol. 145, pp. 1281-1284 ；Badr, K. F.，等，Proc. Natl. Acad. Sci. (1989)，Vol. 86，pp. 3438-3442 ；和 Brady, H. R.，等，Am. J. Physiol. (1990)，Vol. 259， pp. F809-F815)，以及嗜酸性细胞趋化性和脱粒(Soyombo, 0.，等，Allergy (1994)，Vol. 49， pp.230-234)。
脂氧素，特别是脂氧素A4的此独特的抗炎性质已促使人们关注它们在用作治疗炎 性或自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症的治疗剂方面的潜力。显示出显著炎性浸润的这种 障碍和炎症特别值得关注，且包括但不限于炎性肠病如克罗恩病(Crohn' s disease)、皮 肤病(如银屑病)、类风湿性关节炎和呼吸障碍(如哮喘)。
如同其它内源性的类二十烷酸，天然存在的脂氧素是被快速代谢和灭活的不稳定 的产物(Serhan，C. N.，Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137)。这已限制 了脂氧 素领域的研究的发展，特别是关于脂氧素的抗炎性质的体内药理学分析。一些已授权的美 国专利涉及具有脂氧素A4活性位点，但具有更长的组织半衰期的化合物。参见例如美国专利第5，441，951号和第5，648，512号。这些化合物保留了脂氧素A4受体结合活性，以 及天然脂氧素的体外和体内抗炎性质(Takano，Τ.，等，J.Clin. Invest. (1998)，Vol. 101， pp. 819-826 ；Scalia, R.，等，Proc. Natl. Acad. Sci. (1997)，Vol. 94，pp. 9967-9972 ； Takano, Τ.，等，J. Exp. Med. (1997)，Vol. 185，pp. 1693-1704 ；Maddox, J. F.，等，J. Biol. Chem. (1997)，Vol. 272，pp. 6972-6978 ；Serhan, C. N.，等，Biochemistry (1995)，Vol. 34， pp.14609-14615)。
本发明关注的脂氧素A4类似物公开于美国专利第6，831，186号和美国专利申请 公布第2004/016M33号中。
本领域认识到如果固体药物物质为晶体而非无定形的，则会是特别有利的。通常， 在通过自溶液结晶形成晶状固体期间，获得晶体产物的纯化。相比于无定形相，晶体固态形 式可被极好地表征，且通常显示出较高的稳定性。通过将晶体固体用作药物产品的药物物 质或成分，可避免可能的无定形相的重结晶，包括药物物质或药物产品的特性的变化。因 此，需要美国专利第6，831，186号和美国专利申请公布第2004/016M33号中公开的脂氧素 A4类似物的稳定的晶体固态形式。发明内容
本发明涉及脂氧素A4类似物的强力的、选择性的和代谢上/化学上稳定的晶体 酸，以及其在治疗哺乳动物，特别是人中的以炎症为特征的疾病状态如炎性或自身免疫障 碍以及肺或呼吸道炎症中的应用。
因此，一方面，本发明涉及式(II)的脂氧素A4类似物的晶体游离酸
权利要求
1.无水形式的晶体2-((2S, 3R，4E，6E，10E, 12S)-13-(4-氟苯氧基)-2,3,12-三羟基 十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸
2.水合物形式的晶体2-((2S, 3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2,3,12-三羟基 十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸
3.药物组合物，其包含一种或多种药学可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1或 2之一所述的晶体酸。
4.如权利要求1或2之一所述的晶体酸在制备用于治疗患有以炎症为特征的疾病状态 的哺乳动物的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述哺乳动物是人。
6.如权利要求4或5所述的应用，其中所述疾病状态是炎性或自身免疫障碍。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述炎性或自身免疫障碍选自由以下组成的组中 过敏性反应；变态反应；过敏性接触性皮炎；过敏性鼻炎；化学和非特异性刺激物接触性皮 炎；荨麻疹；特应性皮炎；银屑病；与克罗恩病有关的瘘；隐窝炎；感染性或内毒素休克；出 血性休克；休克样综合征；由癌症免疫治疗引起的毛细血管渗漏综合征；急性呼吸窘迫综 合征；外伤性休克；免疫诱导的和病原体诱导的肺炎；免疫复合物介导的肺损伤；慢性阻塞 性肺病；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤；胃肠道溃疡；与缺血再灌 注损伤相关的疾病，包括急性心肌缺血和梗死、急性肾衰竭、缺血性肠疾病和急性出血性或 缺血性中风；免疫复合物介导的肾小球性肾炎；自身免疫疾病，包括胰岛素依赖型糖尿病、 多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮；急性和慢性器官移植排斥；移 植动脉硬化和纤维化；心血管障碍，包括高血压、动脉硬化、动脉瘤、重症下肢缺血、周围动 脉闭塞性疾病和雷诺综合征；糖尿病并发症，包括糖尿病肾病、神经病和视网膜病；眼病， 包括黄斑变性和青光眼；神经退行性障碍，包括中风中的迟发性神经退行性障碍、阿尔茨海 默病、帕金森病、脑炎和HIV痴呆；炎性和神经性疼痛，包括关节炎疼痛；牙周病，包括齿龈 炎；耳感染；偏头痛；良性前列腺增生；癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头和颈肿瘤和结肠直肠癌。
8.如权利要求6所述的应用，其中所述炎性或自身免疫障碍为选自由克罗恩病、隐窝 炎、溃疡性结肠炎和胃肠溃疡组成的组中的炎性肠病。
9.如权利要求6所述的应用，其中所述炎性或自身免疫障碍是克罗恩病。
10.如权利要求4或5所述的应用，其中所述疾病状态是肺或呼吸道炎症。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述肺或呼吸道炎症选自以下组中哮喘、慢性支 气管炎、细支气管炎、闭塞性细支气管炎包括具有机化性肺炎的细支气管炎、呼吸道的过敏 性炎症包括鼻炎和窦炎，嗜酸细胞肉芽肿、肺炎、肺纤维化、结缔组织疾病的肺部表现、急性 或慢性肺损伤、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征，和以嗜酸性粒细胞浸润为特征 的肺的其他非感染性炎症。
12.治疗哺乳动物中以炎症为特征的疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的哺 乳动物给药治疗有效量的如权利要求1或2之一所述的晶体酸。
全文摘要
本发明涉及脂氧素A4类似物的晶体酸，其为无水形式以及水合物形式，所述无水形式在d＝20.48和d＝4.34处显示出特征峰，所述水合物形式在d＝9.8和d＝4.6处显示出特征峰。
文档编号A61P11/00GK102036714SQ200880129371
公开日2011年4月27日 申请日期2008年5月22日 优先权日2008年5月22日
发明者D·格罗斯巴赫, G·温特, K·巴特尔, M·桑德尔, W·吉尔福德 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司