增加癌症患者存活时间的化合物的组合物和使用方法

专利名称：增加癌症患者存活时间的化合物的组合物和使用方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗癌症和其他医学疾病的新的药物组合物、方法和药盒 (kit)。更具体地说，本发明涉及用于治疗肺癌、腺癌和其他医学疾病的新的药物组合 物、方法和药盒。此外，本发明还涉及导致癌症患者存活时间增加的组合物、治疗方法 和药盒，其中所述癌症ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或Gi)显示硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白介导的对一种或多种化疗干预的耐药性的证据。本发明还涉及给予所述组 合物以适当治疗癌症患者的方法和药盒。另外，本发明涉及定量测定癌症患者的癌细胞 中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白表达水平的方法和药盒、在最初诊断中使用那些测定水平和/ 或计划随后治疗所述癌症患者的方法以及确定特定癌症的潜在生长“侵害性”和特定类 型癌症治疗应答的方法。此外，本发明涉及用于治疗具有医学病症和疾病的患者的新的 药物组合物、方法和药盒，在所述医学病症和疾病中，存在硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋 白的超表达，并且其中这种超表达在患者中产生有害的生理效应。
背景技术：
当用于癌症的药剂和治疗方案数量增加时，临床医师和研究人员将会探索完全 根除负责各种不良疾病表现的发病机制和病理生理学的生物学、化学、药理学和细胞机 制以及化疗药如何基于生化和药理学发挥其抗癌和细胞毒性或细胞生长抑制活性。如本 文所述，除本发明的新理念和实践以外，不存在目前得到批准的通过靶向治疗相互作用 显著增加癌症患者存活时间的组合物，所述靶向治疗相互作用涉及直接调节硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白途径，由此导致化疗药物在癌细胞内的抗癌和细胞毒性效应增加。此外， 在本发明所述的临床研究之前，没有使用本文公开的新的治疗方法和组合物的临床研究 以医学显著性方式观察到“患者存活时间增加”，而仅是可测定的“患者响应”(即肿 瘤响应_以放射显影方式观察到的肿瘤皱缩)。这些是本发明极为创创性和新的特征。逐渐认识到，已经证实许多不同类型的癌细胞具有增加的硫氧还蛋白和/或谷 氧还蛋白表达和/或活性，包括、但不限于肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、卵巢 癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌(cervical cancer)、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺 癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。硫氧还蛋白和谷氧还蛋白是硫氧还蛋白超家族的成员；它们通过其包含Cys 的催化位点介导二硫化物交换。尽管谷氧还蛋白主要还原包含谷胱甘肽的混合二硫 化物，但是硫氧还蛋白涉及通过二硫键还原维持还原态的蛋白质硫氢基。例如参见 Print, W.Α.等人，The role of thethioredoxin and glutaredoxin pathways in reducing proteindisulfidebonds in the Escherichia coli cytoplasm.J.Biol.Chem.272 15661-15667 (1996)。 硫氧还蛋白的还原形式通过硫氧还蛋白还原酶的作用生成；而谷胱甘肽直接为谷氧还 蛋白的还原形式再生提供还原电位。谷氧还蛋白被底物氧化并且被谷胱甘肽以非酶方 式还原。与被硫氧还蛋白还原酶还原的硫氧还蛋白相反，尚无报导非本发明所述那 些的氧化还原酶或底物特别还原谷氧还蛋白。而氧化谷胱甘肽通过谷胱甘肽还原酶 再生。这些成分共同包含谷胱甘肽系统。例如，参见Holmgren，Α.和Femandes， Α.Ρ., Glutaredoxins glutathione-dependent redox enzymes withfunctions far beyond a simple thioredoxin backup system.Antioxid.Redox.Signal.6 63—74(2004) ； Holmgren, A., Thioredoxin andglutaredoxin systems.J.Biol.Chem.^M 13963-13966 (1989)。硫氧还蛋白系 统与谷胱甘肽系统一起被视为氧化机制的主要调节剂，所述氧化机制涉及胞内氧化还原 环境、运用控制细胞氧化还原态和抗氧化防御以及管理几种细胞过程的氧化还原调节。 该系统涉及直接调节ω几种转录因子；Gi)细胞凋亡(即程序性细胞死亡)诱导；和 (iii)许多代谢途径(例如DNA合成、葡萄糖代谢、硒代谢和维生素C重复利用)。例如， #JAL Amer, E.S.J.等人，Physiolo gical functions of thioredoxin andglutaredoxin reductase.Eur. J.Biochem.267 6102-6109(2000)。简言之，硫氧还蛋白或谷氧还蛋白在癌细胞中超表达(或活性增加或它们两者) 介导赋予癌细胞存活优势的多要素和多途径机制。癌细胞中硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋 白介导的超表达/水平增加或应答性导致几种重要的生物学改变，包括、但不限于ω 对疗法的细胞凋亡敏感性缺失(即药物或电离辐射耐药性)；(ii)RNA转化成DNA增加 (涉及核苷酸还原酶)；Gii)基因表达改变；Gv)细胞增殖信号和速率增加；(ν)硫氧还 蛋白过氧化物酶增加；和(vi)生成血管活性增加(即对肿瘤的供血增加)。因此，通过 经适当有效水平和方案的本发明组合物的给药导致硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白药理学 失活或调节它们，可以导致化疗效果增强且由此导致患者存活增加。本发明的组合物包含医药充分剂量的影响氧化代谢的式⑴化合物。式⑴的化 合物包括这种化合物的药学可接受的盐及其前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂 合物和多晶型物以及这种化合物的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。 本发明式⑴化合物还包含医药充分剂量的2，2' _ 二硫代_双-乙磺酸二钠盐，其在文 献中称作Tavocept 、地美司钠和BNP7787。本发明的组合物还包含医药充分剂量的2， 2' _ 二硫代_双-乙磺酸二钠的代谢物、称作2-巯基乙磺酸钠(在文献中也称作美司 钠)和作为二硫化物形式的2-巯基乙磺酸盐，其与选自如下的取代基结合-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨
酸-R1;
酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨|其中R1和
R2
R2是任意L-或D-氨基酸。本发明式⑴化合物在增加癌症患者存活时间中的潜在机制包括几种新药理学和 生理学因素中的一种或多种，包括、但不限于预防、调节和/或降低各种生理细胞硫醇 类的水平、应答性或浓度和/或肿瘤防御机制；这些抗氧化剂和酶在癌细胞中的浓度和/或活性相应增加，部分原因在于存在于许多癌细胞中的硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白水 平或活性活化和/或超表达，并且这种浓度和/或活性的增加可以进一步因在肿瘤细胞 中接触细胞毒性化疗药物而得以增强。本发明式⑴化合物可以通过分子自身的内在组 成(即氧化的二硫化物)并且可以通过将游离硫醇类氧化成氧化二硫化物(即通过非酶 SN2介导的反应，其中攻击二硫化物上的硫醇/硫醇盐导致在先的二硫化物分解，伴随含 有硫氢基的基团易于分离)发挥治疗的医学和药理学活性。当硫醇盐基团的亲核性远高 于相应硫醇时，认为攻击通过硫醇盐进行，然而，在一些情况中，攻击性的游离硫氢基 内包含的硫原子可以是亲核体)，且由此可以导致还原的生理学游离硫醇类(例如谷胱甘 肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的药理学耗尽和代谢。癌细胞中硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白介导的超表达/水平增加或应答性增加 导致对疗法的细胞凋亡敏感性缺失(即药物或电离辐射耐药性)、RNA转化成DNA增加 (涉及核苷酸还原酶)、基因表达增加、硫氧还蛋白过氧化物酶增加和生成血管活性增加 (即对肿瘤的供血增加)。因此，通过经适当有效水平和方案的本发明组合物的给药导致 硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白药理学失活或调节它们，可以导致患者存活增加。本发明申请人认为上述这些作用机制由本发明式⑴化合物及其代谢物(例如 2-巯基乙磺酸盐(美司钠)和美司钠复共轭对配位化合物)介导并且直接涉及癌症患者存 活时间显著增加，所述癌症包括、但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)或腺癌，这些患者接 受使用本发明组合物、制剂和方法的治疗。这对发展对癌症患者的治疗方法具有极其重 要的内涵。可以使用如下三种一般治疗方法的任意组合给予包含本发明式⑴化合物的组合 物和制剂ω以直接抑制或失活方式(即使硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白失活的直接化 学相互作用)和/或消耗方式(即降低硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白浓度或产生速率)， 由此增加癌细胞对任意随后任意化疗药物给药的敏感性，所述化疗药物可以直接或间接 通过硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白介导的途径起作用，以使患者癌症敏感且由此增加患 者存活；和/或(ω以协同作用方式，其中当癌症患者开始任何化疗周期时，在给予抗硫 氧还蛋白和/或谷氧还蛋白疗法的同时一起给予化疗给药，以增加和优化对存在的硫氧 还蛋白和/或谷氧还蛋白介导的机制的药理学活性，同时给予化疗；和/或Gii)以治疗 后方式(即在完成化疗剂量给药或化疗周期后)，以便在任何最佳需要时维持存在的药理 学诱导的患者癌细胞中硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白耗尽、失活或调节。另外，可以以 相同方式给予上述组合物和制剂，以增加接受使用细胞毒性或抑制细胞的抗癌药通过任 何额外的临床有益机制治疗的患者中的患者存活时间。I.氧化代谢氧化代谢在其最简单的含义中意指导致氧添加(即氧化)的酶途径或从该途径中 的中间体移除电子或氢(即还原)。可以将任何特定生物环境的氧化还原态定义为该环境 内出现的氧化和还原过程的总和，由此直接涉及分子在其中被氧化或还原的程度。生物 离子或分子的氧化还原电位是其失去电子(即由此变成被氧化的)趋向的测量值并且表示 为以伏特计的Ε—还原离子或分子的程度越强，则其Etl越显负值。如上所述，在正常 生理情况下，大部分胞内生物系统主要以还原态被发现。在细胞内，硫醇类(R-SH)例 如谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、高半胱氨酸等以其还原态被维持，为烟酰胺核苷酸辅酶NADH和NADPH。在血浆中发现相反的相关性，其中高氧分压(p02)强化了氧化环境， 由此产生高比例(即大于90%)的生理含硫氨基酸和肽类(例如谷胱甘肽(GSH))，它们 以稳定氧化的(二硫化物)形式存在。在血浆中，目前没有酶显示它们还原这些含硫氨 基酸和GSH的二硫化物形式；在生理二硫化物与硫醇类的相对比例方面，这进一步促成 了血浆与细胞差异的关系。然而，生理环境可以出现，它改变所有的氧化还原平衡并且 在细胞内产生更多的氧化环境。各种复杂的生理系统已经出现以除去、修复和控制正常 还原环境。然而，当氧化环境压倒这些保护性机制时，可能出现氧化损伤和显著的生物 和毒性活性。在生物系统中，潜在生理有害的活性氧类(ROS)和活性氮类(RNS)形成可以因 各种代谢和/或环境过程所致。作为非限制性实例，胞内ROS (例如过氧化氢H2O2 ； 超氧阴离子02_ ；羟基OH_ ； 一氧化氮NO等)可以因几种机制生成(i)通过激 发(例如UV-射线)和电离(例如X-射线)的放射活性；(ii)在异生物和药物代谢过程 中；和(iii)在相对低氧、局部缺血和分解代谢条件下以及通过接触高压氧。防止ROS 和RNS种类的有害生理活性由重叠机制和代谢途径的复杂网路介导，所述重叠机制和代 谢途径使用小氧化还原活性分子与偶合还原当量消耗的酶的组合。下文将完整地讨论这 些机制、代谢途径、小氧化还原分子和酶的复杂网路。不能充分通过外源性抗氧化剂系统处理的ROS和RNS的浓度可以导致脂质、蛋 白质、碳水化合物和核酸损害。导致氧化环境增加和潜在生理有害活性氧类(ROS)和活 性氮类(RNS)形成的氧化代谢改变在文献中一般称作“氧化性应激”。近期还认识到癌 细胞可以对这种由化疗或射线照射、ROS浓度和氧化硫醇类的浓度降低以及硫醇和抗氧 化剂浓度增加诱导的“氧化性应激”有应答。应注意当这些机制的任一种或它们两者运 转时，受试者肿瘤细胞可以变得对化疗和放疗产生耐药性，由此代表了对治愈或控制受 试者癌症进展的重要障碍。在增强化疗药物抗癌活性中起作用的本发明式⑴组合物的推定机制可能涉及 几种新的药理学和生理学因素中的一种或多种，包括、但不限于预防、调节和/或减少 正常增加、应答性或浓度和/或谷胱甘肽/半胱氨酸和其他生理细胞硫醇类的肿瘤保护 代谢；这些抗氧化剂和酶的浓度和/或活性相应增加，作为对诱导可以因肿瘤细胞中 接触细胞毒性化疗药物导致的胞内氧化性应激的响应。有关可以涉及式⑴化合物的 生物活性的一些机制的其他信息公开在2007年3月16日提交的美国专利申请序列号物 USll/724,933中，通过引用将该文献公开的内容完整地并入本文。II.生理细胞硫醇类硫醇基是那些包含保守半胱氨酰残基内的功能性CH2-SH基团的基团。就是这些 含硫醇基的蛋白质已经被阐明在氧化还原敏感性反应中起主要作用。认为其氧化还原敏 感性能力通过经过硫氢基侧链的电子流而出现。因此，它是由蛋白质半胱氨酸(在一些 情况中，可能结合了螯合的中心金属离子)中基于硫的化学提供的独特特性，其被转录 因子所利用，这些转录因子在无活性与活性状态之间“切换”，作为对ROS和/或RNS 浓度升高的响应。应注意大部分细胞蛋白质硫醇类被划分在高度还原环境内且由此“防 止”这种氧化。因此，仅具有易于接近的硫醇部分和较高氧化电位的蛋白质可能够涉及 氧化还原敏感性信号传导机制。
存在大量天然存在的涉及氧化代谢的硫醇类和二硫化物。丰度最大的生物存在 的氨基酸是半胱氨酸及其二硫化物形式的胱氨酸。另一种重要和高度丰富的胞内硫醇是 谷胱甘肽(GSH)，其为由Y-谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的三肽。硫醇类还可以在包 含半胱氨酸残基这样的氨基酸中形成，包括、但不限于胱硫醚、牛磺酸和高半胱氨酸。 许多氧化还原酶和转移酶依赖于半胱氨酸残基的生理催化功能。还存在大量含低分子量 半胱氨酸的化合物，如辅酶A和谷胱甘肽，它们是维持细胞代谢中氧化/还原稳态的极其 重要的酶。还可以将这些化合物分类为非蛋白质硫醇类(NPSH)。结构和生化数据还证实含硫醇的半胱氨酸残基和二硫化物胱氨酸在使蛋白质对 ROS有响应中起遍在的作用。特异性半胱氨酸残基的氧化还原敏感性将特异性传递给 ROS介导的细胞信号传导。通过与ROS反应，半胱氨酸残基作为氧化还原状态的“检测 剂”起作用；而随后氧化的半胱氨酸中的化学改变可以被转化成蛋白质构象改变，由此 提供活性或响应。在生物系统内，如下文示例的，硫醇类进行通常由过渡金属催化的可逆氧化/ 还原反应。这些反应还可以包括作为中间体的自由基(例如烃硫基(thioyl)RS)。此外， 具有SH/SS基团的蛋白质可以与GSH还原形式在硫醇-二硫化物交换中发生相互作用。 硫醇类及其二硫化物通过特异性酶可逆地与NADP和NADPH的氧化和还原相关。这种 可逆的氧化/还原反应如下表1中所示表 1
氧化
R-SH <—— R-S-S-R <— 次磺酸盐 _— 亚磺酸盐 M — 磺酸盐
还原正在逐步增加的试验证据显示，当接触氧化还原态中的改变时，含硫醇的蛋白 质对硫醇修饰和氧化敏感。认为这种氧化还原电位的传感出现在广泛不同的信号转导途 径中。此外，这些氧化还原传感蛋白质在介导对胞内氧化代谢改变的细胞响应(例如细 胞增殖增加)中起作用。涉及细胞硫醇类合成的主要酶之一是半胱氨酸合酶，其广泛分布于人组织中， 其中它催化由丝氨酸合成半胱氨酸。胱氨酸或结构相关的氨基酸(例如鸟氨酸、精氨酸 和赖氨酸)的吸收由复杂转运蛋白系统介导。Xc转运蛋白和其他酶参与这些细胞摄取机 制。一旦转运入细胞，则在使用还原谷胱甘肽(GSH)的酶反应中，胱氨酸被快速还原成 半胱氨酸。在胞外环境中，胱氨酸的浓度典型地基本上高于半胱氨酸，而在胞内环境中 确切的是出现相反的情况。III.肺癌据报道肺癌是两种性别中与吸烟和癌症相关的死亡率的主要原因。肺癌的发生 率在男性中仅次于前列腺癌的发生率，并且在女性中仅次于乳腺癌的发生率。在美国，近期据报道肺癌超过了心脏病而成为与吸烟相关的死亡率的主要原因。大部分肺癌在晚 期得到诊断，从而导致预后不良。据估计肺癌全世界每年是921,000例死亡的原因，约 占全部与癌症相关的死亡的18%。肺癌是高度致命的，其中5年患者存活率在美国仅观 察到有14%。在美国今年(2008)估计有164,100 (即男性89,500和女性74,600)新肺癌 病例出现。例如，参见 National Cancer Institute_2008Lung Cancer Estimates (www.Cancer, gov)。肺癌表现出由原发性肿瘤、局部扩散、转移性疾病或异位激素产生所产生的症 状。约7-10%的肺癌患者是无症状的并且其癌症在因其他原因而进行的胸部X射线检查 后偶然被诊断。原发性肿瘤产生的症状依赖于其位置(例如中枢、外周)。在原发性肿瘤产生的症状中，中枢瘤一般是鳞状细胞癌并且产生咳嗽、呼吸困 难、肺不张、梗阻后肺炎、哮鸣和咯血的症状或体征，而外周瘤一般性是腺癌或大细胞 癌，并且除导致咳嗽和呼吸困难外，还可以产生来自作为壁胸膜和胸壁浸润结果的胸腔 渗出物和重度痛的症状或体征。因局部扩散导致的症状可以包括ω上腔静脉梗阻； ( )左喉返神经麻痹和膈神经麻痹(导致嘶哑声和隔膜麻痹)；Gii)颈交感神经丛上的压 力(导致霍纳综合征)；(iv)因食道挤压导致的吞咽困难；(V)心包渗出物和心包压塞； 和(Vi)上沟顶部原发性肿瘤可以导致臂丛根挤压，因为它们脱离神经孔，从而导致身体 同侧上肢内剧烈、放射性的神经性疼痛(例如潘科斯特瘤)。肺癌与各种肿瘤相关综合 征相关ω大部分这种肿瘤相关综合征与小细胞肺癌相关；( )鳞状细胞癌因甲状旁腺 样激素产生而更可能与血钙过多相关；和Gii)腺癌更频繁地导致指杵状变和肥大性肺骨 关节病和高凝性特鲁索综合征。据报道伊-兰肌无力综合征与小细胞和非小细胞肺癌相 关。肿瘤相关综合征可以在癌症患者中产生虚弱问题并且可以使对这种患者的医疗控制 复杂化。非小细胞肺癌(NSCLC)占全部原发性肺癌的80%以上，并且可手术切除的(目 的在于治愈)病例占30%以下。化疗和放疗是不能切除的病例中的主要治疗，而平均 存活期限仅为15-20个月，且3年存活率在IIIA和IIIB期病例中约为30-40%。预后 在IV期患者中甚至更差，其平均存活期限为8-10个月，且1年存活率低于30%。在 这些晚期阶段，主要治疗目的在于增加存活期和保持生活质量；这些患者一般被视为无 法治愈的。重要的是将增加观察到的存活率的重要观念视为在任意治疗干预中获得治愈 结果的必要条件，所述的治疗干预涉及被视为不可治愈的确定的患者群体(例如非小细 胞月市癌患者)。例如，参见 Cortes-Funes H., New Treatment Approaches for Lung Cancer and Impact on Survival.Semin.Oncol.29 26-29(2002) ； Fukuoka, M 禾Π Saijoh, N., Practicalmedicine-Lung cancer, Nannkodo(2001)。NSCLC 在病理学上还可以表征为腺 癌、鳞状细胞癌、大细胞癌和其他通常更少见的形式。在临床上，在吸烟者和非吸烟者 中可以观察到NSCLC中还存在重要差异。通过组织学NSCLC亚型对临床特征的概述包括·在美国腺癌是最常见的非小细胞肺癌(NSCLC)，代表了全部肺癌的 35%-50%以上，通常在肺内的周围位置出现并且由支气管粘液腺产生。腺癌是最常见的 组织学亚型，表现为瘢痕癌。这是在不吸烟的人中最常观察到的亚型，然而，腺癌也常 见于吸烟者中。这种NSCLC类型还可以表现为支气管肺泡形式的多病灶肿瘤。支气管肺泡癌是不同亚型的腺癌，其具有的典型表现为放射摄影成像时的间质性肺病。支气管 肺泡癌由II型肺细胞产生并且沿肺泡隔生长。这种亚型可以表现为独立的周围结节、多 病灶疾病或快速进展的肺炎形式。在患有晚期疾病的人中的特征发现是大量水样痰。在 肺的腺癌中注意到硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白超表达。 鳞状细胞癌约占全部肺癌的25-30%。典型表现是近端支气管空洞损害。这 种类型的组织学特征在于存在角蛋白珠并且可以基于来自细胞学研究的结果检测，因为 它具有剥落的趋向。它是通常与血钙过多相关的类型。·大细胞癌约占肺癌的10-15%，典型地表现为在放射摄影成像时的巨大周围肿 块。在组织学上，这种类型具有非常不规则的具有局灶性坏死的细胞片层，无角化(典 型的是鳞状细胞癌)或腺形成(典型的是腺癌)的证据。具有大细胞癌的患者更可能发 生男子乳腺发育和乳溢作为肿瘤相关综合征。已经证实各种类型的肺癌具有增加的氧化代谢和/或增加浓度的硫氧还蛋白和/ 或谷氧还蛋白，并且还可以超表达它们作为对化疗的响应，由此导致肿瘤介导的对化疗 的药物耐药性。因此，具有氧化代谢增加和/或硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白浓度增加 的特征的任意肿瘤更依从于治疗有益性，包括可以由本发明组合物或方法干预介导的存 活效果增加。IV.腺癌腺癌是组织病理学描述和最初来源于腺组织的癌症分类。腺组织包括合成用于 释放这种粘蛋白或激素的物质的器官。可以将腺分类成两个一般的组ω内分泌腺-将 其产物直接分泌在表面上而非通过管的通常进入血流的腺和(ω外分泌腺-将其产物通过 管分泌、通常进入体内腔或其外表面的腺。外分泌腺可以进一步分成三类顶泌的、全 泌的和局泌的。然而，应注意为了分类为腺癌，细胞不一定需要成为腺的组成部分，只 要它们具有分泌特性。腺癌可以来源于各种组织，包括、但不限于乳、结肠、肺、前列 腺、唾液腺、食道、胃、肝、胆囊和胆管、胰腺(99%的胰腺癌是导管腺癌)、宫颈、阴 道、卵巢和子宫、前列腺和未知的不常见的原发性腺癌。腺癌是通常难以区分该肿瘤从哪里和从哪种类型的腺组织产生的肿瘤。因此， 在肺中鉴定的腺癌具有其来自卵巢腺癌的来源(或可能已经转移)。不能发现原发性部 位的癌症称作未知原发性癌且未知原发性腺癌是最常见类型的未知原发性癌。仅在约 10-20%的患者中在其剩余的寿命过程中鉴定了原发性部位，并且它通常在尸体解剖检验 后才得到鉴定。已经报道约60%的诊断为未知原发性部位癌的患者(即在美国每年度超 过50,000患者)患有腺癌。未进一步描述的腺癌(即未另外指定的腺癌；腺癌NOS)的诊断通常是初步诊 断并且可以通常利用免疫组织化学或荧光原位杂交(FISH)(例如，参见Dabbs，D.J.和 Silverman, J.F., Immunohistochemical andFluorescent in situ Hybridization Workup of Metastatic Carcinoma ofUnknown Primary.Path.Case Rev.6 (4) 146—153(2005))禾口 / 或各 种成像方法阐明，所述成像方法包括、但不限于计算机化断层摄影(CT)、磁共振成像 (MRI)和正电子发射断层摄影术(PET)。免疫组织化学意指利用生物组织中特异性结合抗原的抗体原理的组织切片细胞 中定位蛋白质的过程。免疫组织化学还广泛应用于理解组织不同部分中的生物标记分布和定位的基础研究。免疫组织化学染色广泛应用于癌症诊断和肿瘤分类中的专用技术。 所用抗体实际上可以是多克隆或单克隆的并且可以定向于细胞成分或产物，它们可以包 括G)酶(例如前列腺酸性磷酸酶、神经元-特异性烯醇化酶(enoenzyme)) ； (ii)正常 组织成分(例如角蛋白、神经纤丝)；和(iii)激素或激素受体(例如雌激素受体、癌胚抗 原、S-100蛋白质)。应注意特异性分子标记是特定癌症类型的特征。例如，腺癌通常产 生甲状腺转录因子-I(TTF-I)的阳性免疫组织化学结果。可以按照许多方式使抗体-抗 原相互作用显影。在最常见的情况中，抗体与酶(例如过氧化物酶)缀合，如采用免疫 过氧化物酶染色，这种酶可以催化生色反应。或者，如采用免疫荧光，抗体还可以被荧 光团例如FITC、若丹明、德克萨斯红或DyLight Fluor标记。荧光原位杂交(FISH)是可以用于检测和定位染色体上存在或不存在特异性DNA 序列的细胞遗传学技术。它利用荧光标记的核酸探针，所述探针仅结合染色体的那些显 示高度核苷酸序列互补性的部分。荧光显微镜检查可以用于发现荧光探针结合染色体的 部位。腺癌是十分常见的并且在各种部位产生。与NSCLC类似，还证实腺癌具有增加 的氧化代谢和/或增加的硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白浓度并且可以进一步超表达它们作 为对化疗的响应，从而导致肿瘤介导的对化疗的耐药性。如上述举出的，非小细胞肺癌(NSCLC)和腺癌是癌症的非常普遍的形式并且占 与全世界癌症相关的死亡中的较大百分比。由于NSCLC和腺癌对许多疗法形式的相对 顽固性质，所以仍然存在对研发一般安全和有效增加接受化疗患者的存活时间、减缓其 肿瘤发展和/或刺激或维持正常(即非癌性)细胞和组织中重要身体过程的有益生理功能 的组合物和治疗方法的需求。还认识到NSCLC和腺癌具有增加的氧化代谢和/或增加 的硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白浓度并且可以进一步超表达它们作为对化疗的响应，从 而导致肿瘤介导的对化疗的耐药性。因此，具有这些特征的任意肿瘤更易于依从治疗有 益性，包括可以由本发明组合物或方法干预介导的存活效果增加。基于近期临床试验结 果，已经观察到近期令人意外和医学上重要的新发现和功能，其涉及本发明中举出的式 ⑴化合物。这些观察结果具有治疗癌症和各种其他医学疾病的极其重要意义。除上述有关癌症的考虑以外，许多患者包括接受化疗的癌症患者也需要维持 或刺激血液功能；维持或刺激红细胞生成素功能或合成；缓解或预防贫血；和维持或刺 激多潜能、多能和单能正常干细胞功能或合成。发明概述本文所述和请求保护的本发明具有许多属性和实施方案，包括、但不限于本概 述部分中举出或描述或涉及的那些属性和实施方案。然而，应注意本概述并不预期是全 包含的，本文所述和请求保护的本发明也不限于所述概述中确定的特征或实施方案。此 外，包括本概述的目的仅是示例并且不是限制。如上所述，已经证实许多类型的癌细胞具有增加的硫氧还蛋白或谷氧还蛋白表 达和/或活性，包括、但不限于肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胆道癌、 胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和 腺癌。硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白在癌细胞中超表达(或活性增加或它们两者)介导对 癌细胞的多成分和多途径存活优势，其变成作为对细胞凋亡的化疗药耐药性的表现。这些关键氧化还原酶途径的这种超表达由此导致缺少或阻碍医学干预对癌细胞的预期治疗 效应，并且进一步产生观察到的患者存活缩短，认为它由存在硫氧还蛋白或谷氧还蛋白 浓度或表达增加及其持久所介导，由此促进肿瘤介导的对化疗诱导的细胞凋亡、氧化过 氧化物酶超表达、RNA转化成DNA增加、核转录增加、细胞增殖增加和/或血管发生增 加的耐药性，它们中的任意一种可以协同起为癌细胞提供抵抗化疗和放疗的细胞毒性作 用的能力的作用，由此缩短患者存活时间。本发明涉及硫氧还蛋白/谷氧还蛋白系统的医学和药理学失活和调节，由此使 癌细胞中的抗药性失活、使其逆转或调节它们，这些特性还由所述癌细胞中硫氧还蛋白/ 谷氧还蛋白水平增加或其超表达传递。医学和药理学失活涉及给予本发明的式⑴化合 物。具有增加的硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白表达或浓度的上述类型任一种的癌易感本 发明基于硫氧还蛋白/谷氧还蛋白的干预并且得益于这种干预。本发明还教导了如何通 过预先鉴定和自始至终处理分离自个体患者的癌细胞样品内硫氧还蛋白/谷氧还蛋白水 平和代谢状态优化化疗方案在患者中的时间表、剂量和组合。此外，药盒的应用能够使 本发明组合物和方法的诊断和治疗优化，以便例如通过确定所利用的最佳化疗药方案进 一步强化对患者的存活结果和益处。本发明还教导了如何预先通过利用诊断药盒鉴定那 些不能得益于这种干预的患者，由此允许可能在临床上寻求的更有效的其他治疗手段。 此外，本发明的诊断药盒能够持续监测患者及其对治疗的生化响应。简言之，本发明公开和请求保护ω导致癌症患者存活时间增加的组合物；其 中癌症超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或显示或具有硫氧还蛋白或谷氧还蛋白介导 的对一种或多种化疗药物或干预的耐药性；(ii)导致癌症患者的存活时间增加的治疗方 法；其中癌症超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或显示或具有硫氧还蛋白或谷氧还蛋 白介导的对一种或多种化疗药的耐药性；(iii)用于给予这些组合物以治疗癌症患者的药 盒；(iv)定量确定癌症患者中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白表达水平的方法；(V)在初次诊 断中使用癌症中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白表达水平和模式的方法、计划随后治疗方法的 方法和/或确定对癌症患者的具体癌症的可能治疗响应性的方法；(Vi)用于定量确定硫 氧还蛋白或谷氧还蛋白在癌症患者的癌症中的表达水平的药盒；(Vii)导致癌症患者存活 时间增加的治疗方法；其中癌症超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或显示或具有硫氧 还蛋白或谷氧还蛋白介导的对一种或多种化疗药的耐药性，并且治疗方法包括给予对硫 氧还蛋白和/或谷氧还蛋白超表达敏感的化疗药物，硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白中的任 一种导致肿瘤介导的抗药性和血管发生增强；和(viii)优化化疗方案在患者中的时间表、 剂量和组合的方法，其通过预先和自始至终在治疗过程中确定来自癌症患者的样品中硫 氧还蛋白水平、谷氧还蛋白水平和代谢状态来进行。还应注意，本发明中讨论和描述的日本III期非小细胞肺癌(NSCLC)临床试验和 美国(U.S.)II期NSCLC临床试验代表硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白失活或调节药物(在 药理学方面以本发明式⑴化合物影响氧化代谢的方式起作用)导致的受控的存活增加的 临床证据。在后面的章节中将完整地讨论上述举出的这两种临床试验。然而，从这两种 受控临床试验数据中观察到，尤其是在接受本发明式⑴化合物的非小细胞肺癌、腺癌亚 型患者中，存在患者存活的显著增加。例如，对分别在日本III期NSCLC临床试验和美 国II期NSCLC临床试验的Tavocept组中的腺癌患者而言，存在约138天(即4.5个月)和约195天(即6.5个月)的平均存活时间增加。本发明的组合物包含医药充分剂量的影响氧化代谢的式⑴化合物，包括、但 不限于2，2' -二硫代-双-乙磺酸二钠盐或其药学可接受的盐或类似物。2，2' -二 硫代-双-乙磺酸二钠盐在文献中也称作地美司钠、Tavocept 和BNP7787。作为非 限制性实例，2，2’ -二硫代-双-乙磺酸二钠(地美司钠、Tavocept 和BNP7787) 是已知化合物并且可以通过本领域公知的方法制备。例如，参见J.Org.Chem.巡 1330-1331 (1961) ； J.Org.Chem.59 8239(1994)。此夕卜，2，2，- 二硫代-双-乙 磺酸的各种盐和类似物和其他二硫代醚类也可以如美国专利US 5,808,160、美国专利 US6,160,167和美国专利US 6,504,049中所概述的合成，通过引用将这些文献公开的内容 完整地引入本文。另外，本发明的组合物还包含医药充分剂量的2，2' -二硫代-双-乙 磺酸二钠代谢物、称作2-巯基乙磺酸钠(文献中也称作美司钠)和与选自如下的取代基 结合的2-巯基乙磺酸盐-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高
酸-R1;
半胱氨I其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。这些美司钠复共轭对配位化合物
R2
可以如公布的美国专利申请US 2005/0256055所述合成，通过引用将该文献的公开内容 完整地引入本文。影响氧化代谢的本发明式⑴化合物在增加癌症患者存活时间中的机制可以涉及 几种新药理学和生理学因素中的一种或几种，包括、但不限于预防、调节和/或降低各 种生理细胞硫醇类的正常增加、应答性或浓度和/或肿瘤防御机制；这些抗氧化剂和酶 在癌细胞中的浓度和/或活性分别增加，其是对细胞内氧化代谢中变化的诱导的响应， 所述诱导由在肿瘤细胞中接触细胞毒性/抑制细胞化疗药物所导致。本发明式⑴化合 物可以通过分子自身的内在组成(即氧化的二硫化物)并且可以通过将游离硫醇类氧化成 氧化二硫化物(即通过非酶SN2介导的反应，其中攻击二硫化物上的硫醇/硫醇盐导致 在先的二硫化物分解，伴随含有硫氢基的基团易于分离)发挥氧化活性。由于硫醇盐基 团的亲核性远高于相应硫醇，认为攻击通过硫醇盐进行，然而，在一些情况中，攻击性 的游离硫氢基内包含的硫原子可以是亲核体)，且由此可以导致还原的生理学游离硫醇类 (例如谷胱甘肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的药理学消耗和代谢。申请人:已经确定控制这些反应的一些新机理涉及从反应中形成的二硫化物和游 离硫醇产物的溶剂化自由能增加(即较大稳定性)；因此，这些反应显示主要由产物形成 的有利热力学驱动(即放热反应)。这些药理学活性中的一种或多种由此对癌症患者给予 的化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性具有增加(累加或协同)效果，其中附加的细胞毒 性或抑制细胞活性因组合给予影响氧化代谢的本发明式⑴化合物和化疗化合物所致，由 此导致ω细胞毒性和细胞减少性抗癌功效增加和肿瘤介导的对各种共同给予的化疗药 物的耐药性减少，例如基于钼和烷化剂的药物功效和肿瘤介导的抗药性；Gi)本发明式 ⑴化合物导致硫氧还蛋白失活，由此在癌细胞中增加细胞凋亡敏感性和减少促有丝分裂 /细胞复制信号传导；Gii)直接使用在一些肿瘤中具有内在细胞毒性或抑制细胞活性(即导致细胞凋亡)的式⑴化合物杀伤癌细胞，所述化合物包括2，2’ -二硫代-双-乙磺 酸二钠的关键代谢物(文献中也称作地美司钠、Tavocept 或BNP7787)、2-巯基乙磺酸 钠(在文献中也称作美司钠)；和/或Gv)促进氧化代谢或调节癌性肿瘤细胞的抗氧化 响应或它们两者，由此可以通过使用式⑴化合物促进其氧化性生物学和生理学状态，包 括2，2’ - 二硫代-双-乙磺酸二钠盐化合物(和可能的美司钠或美司钠复共轭对配位 物)。这可以用于随后增加接触化疗药物的肿瘤细胞中氧化损伤的量，由此促进化疗药物 介导的抗癌细胞毒性、抑制细胞和细胞凋亡效果。因此，通过促进氧化代谢和/或减少 或调节癌性肿瘤细胞的总体抗氧化能力或响应性，可以得到抗癌活性增加_导致患者存 活时间增加。如上所述，可以使用如下三种一般治疗方法的任意组合给予包含影响氧化代谢 的本发明式⑴化合物的组合物和制剂ω对癌症患者以直接抑制或失活方式(即使硫 氧还蛋白和/或谷氧还蛋白失活的直接化学相互作用)和/或消耗方式(即降低硫氧还 蛋白和/或谷氧还蛋白浓度或产率)，且由此增加癌细胞对任意随后给予的任意化疗药物 的敏感性，所述化疗药物可以直接或间接通过硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白介导的途径 起作用，以使患者癌细胞敏感，且由此促进随后给予的化疗药物的抗肿瘤细胞毒性；和 /或(ω以协同作用方式，其中当癌症患者开始任何化疗周期时，在给予抗硫氧还蛋白和 /或谷氧还蛋白疗法的同时给予化疗给药，以增加和优化定向于存在的硫氧还蛋白和/或 谷氧还蛋白介导的机制的药理学活性，同时给予化疗；和/或Gii)以治疗后方式(即在 完成化疗剂量给药或化疗周期后)，以维持患者癌细胞中存在的药理学诱导的硫氧还蛋白 和/或谷氧还蛋白消耗、失活或调节，只要存在最佳需求。另外，可以以相同方式给予 上述举出的化合物，以通过任何其他临床有益的机制增加或促进细胞毒性或细胞抑制剂 的抗癌活性。影响氧化代谢的本发明式⑴化合物是也能够增加化疗药、组合物和/或方案的 治疗功效(即治疗指数)的化合物，由此通过如下方式导致患者存活的总体增加，例如 ω增加肿瘤响应率、增加肿瘤进展的时间和延缓/减少转移性疾病发作；Gi)导致缺乏 采用给予的化疗药物的抗癌细胞毒性和抑制细胞作用的干扰；和Gii)导致对给予的化疗 药物的细胞毒性和抑制细胞活性的肿瘤降敏作用或耐药性缺乏。在本发明的一个实施方案中，公开了增加癌症患者存活时间的组合物，其中癌 症ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白 介导的对用于治疗所述癌症患者的化疗药物耐药性的证据；在给予化疗药物之前、与之 同时或在其之后对癌症患者给予医药充分剂量的该组合物，所述化疗药物的细胞毒性或 抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫 氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。应注意将显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性描述为因既无 法预计、又不能证实具有100%确定性这一事实产生的“证据”，即在治疗患者前，癌细 胞显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。作为非限制性实例，目前， 基于在与治疗响应概率相关的HER2/neu超表达/浓度增加的概率预测例如荧光原位杂交 (FISH)或免疫组织化学(IHC)在指导基于HER2/neu的疗法的治疗决策中的应用。这 种预测的治疗响应并非100%确定并且与许多因素相关，其中并非最小是所用试验的诊断精确度，由此也受限于肿瘤的采样和各种其他因素(例如实验室方法/技术、试剂质量等) ο在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自任意的癌症，其(i)超表达硫 氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或Gi)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗 所述癌症患者的化疗药物的耐药性的证据。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺 癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本发明的一个实施方案中，公开了增加非小细胞肺癌患者存活时间的组合 物，其中所述非小细胞肺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或Gi)显示硫氧还 蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性 的证据；在给予化疗药物之前、与之同时或在其之后对患有非小细胞肺癌的患者给予医 药充分剂量的该组合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影 响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导 的治疗耐药性。在本发明的另一个实施方案中，公开了增加患有腺癌的患者存活时间的组合 物，其中所述腺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导 的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述腺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；在给予化 疗药物之前、与之同时或在其之后对患有腺癌的患者给予医药充分剂量的该组合物，所 述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还 蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。在本发明的一个实施方案中，公开了增加癌症患者存活时间的方法，其中癌 症ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白 介导的对用于治疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其中该方法包括 在给予化疗药物之前、与之同时或在其之后对所述癌症患者给予医药充分剂量的式⑴化 合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自任意的癌症，其ω超表达硫 氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗 所述癌症患者的化疗药物的耐药性的证据。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺 癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本发明的另一个实施方案中，公开了增加非小细胞肺癌患者存活时间的方 法，其中所述非小细胞肺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或Gi)显示硫氧还 蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性 的证据；其中该方法包括在给予化疗药物之前、与之同时或在其之后对所述非小细胞肺 癌患者给予医药充分剂量的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到 如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。在本发明的另一个实施方案中，公开了增加腺癌患者存活时间的方法，其中所 述腺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还 蛋白介导的对用于治疗所述腺癌的患者的化疗药物的耐药性的证据；其中该方法包括在 给予化疗药物之前、与之同时或在其之后对所述腺癌患者给予医药充分剂量的影响氧化 代谢的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响 ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治 疗耐药性。在本发明的一个实施方案中，公开了药盒，其包含用于给药的影响氧化代谢的 式⑴化合物和用于对癌症患者给予所述式⑴化合物的说明书，所述化合物的用量足以 导致所述患有癌症的接受化疗药物的患者存活时间增加，所述化疗药物的细胞毒性或抑 制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧 还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自任意的癌症，其ω超表达硫 氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗 所述癌症患者的化疗药物的耐药性的证据。在本发明的另一个实施方案中，公开了药盒，其包含用于给药的影响氧化代谢 的式⑴化合物和用于对非小细胞肺癌患者给予所述式⑴化合物的说明书，所述化合物 的用量足以导致接受化疗药物的所述患者存活时间增加，所述化疗药物的细胞毒性或抑 制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或Gi)硫氧 还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。在另一个实施方案中，公开了药盒，其包含用于给药的式⑴化合物和用于对腺 癌患者给予所述式⑴化合物的说明书，所述化合物的用量足以导致所述接受化疗药物的 患者存活时间增加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响 ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治 疗耐药性。在本发明的一个实施方案中，公开了定量确定细胞中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白 DNA、mRNA或蛋白质水平的方法，所述细胞分离自疑似患有癌症或已经被诊断为患有 癌症的患者；其中用于鉴定硫氧还蛋白或谷氧还蛋白水平的该方法选自荧光原位杂交 (FISH)、核酸微阵列分析、免疫组织化学(IHC)和放射免疫测定(RIA)。在另一个实施方案中，该方法用于初次诊断、计划随后治疗方法和/或确定患 有癌症类型的患者癌生长的潜在侵害性，在所述类型癌症中，包含所述癌症的细胞ω 超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对 已经给予癌症患者的化疗药物的治疗耐药性的证据。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺 癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本发明的一个实施方案中，公开了具有说明书的药盒，其用于定量确定细胞 中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白DNA、mRNA或蛋白质水平，所述细胞分离自疑似患有癌症或已经被诊断为患有癌症的患者；其中该药盒使用鉴定硫氧还蛋白或谷氧还蛋白的方 法，其选自荧光原位杂交(FISH)、核酸微阵列分析、免疫组织化学(IHC)和放射免疫 测定(RIA)。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺 癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本发明的另一个实施方案中，公开了增加癌症患者存活时间的方法，其中所 述癌症ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示对用于治疗所述癌症患者的 化疗药物具有硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的耐药性的证据；其中该方法包括在 给予化疗药物顺钼和多西他赛之前、与之同时或在其之后对所述癌症患者给予医药充分 剂量的式⑴化合物；其中化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响 ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或Gi)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治 疗耐药性。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自任意的癌症，其ω超表达硫 氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对已经用于 给予所述癌症患者的化疗药物的治疗耐药性的证据。在另一个实施方案中，用本发明治疗的癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺 癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本发明的一个实施方案中，公开了增加非小细胞肺癌癌症患者存活时间的方 法，其中所述非小细胞肺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或Gi)显示硫氧还 蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性 的证据；其中该方法包括在给予化疗药物顺钼和多西他赛之前、与之同时或在其之后对 所述非小细胞肺癌患者给予医药充分剂量的式⑴化合物；其中所述化疗药物的细胞毒性 或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或( ) 硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。在另一个实施方案中，公开了增加腺癌癌症患者存活时间的方法，其中所述腺 癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或( )显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白 介导的对用于治疗所述腺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其中该方法包括在给予化 疗药物顺钼和多西他赛之前、与之同时或在其之后对所述腺癌患者给予医药充分剂量的 式⑴化合物；其中所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响 ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或( )硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治 疗耐药性。在另一个实施方案中，该方法包括如下步骤(i)给予75mg/m2剂量的多西他 赛，其在约ι小时期限内通过静脉内给予；( )在给予步骤ω中的多西他赛之后即刻 给予约40克剂量的2，2' -二硫代-双-乙磺酸二钠(Tavocept )，其在约30分钟期 限内通过静脉内给予；和(iii)在给予步骤(ii)中的2，2' -二硫代-双-乙磺酸二钠 (Tavocept )之后即刻给予75mg/m2剂量的顺钼，其在约1小时期限内通过静脉内给予， 同时采用充分静脉内补液；其中步骤(i)-(iii)构成单一化疗周期，可以将其每两周重复一次，至多持续总计6个周期。在另一个实施方案中，公开了药盒，其包含用于给药的式⑴化合物和用于对患 有任意医学病症或疾病的患者给予所述式⑴化合物的说明书，在所述病症或疾病中存在 硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达，其中所述药盒包含给予医药充分剂量的式⑴化合物， 并且其中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达在所述患者中产生有害生理效应。在本发明不同的实施方案中，所述组合物是具有如下结构式的式⑴化合物及其 药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立体异构 体(包括非对映异构体和对映体)和互变体X-S-S-R1-R2 其中；R1是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟 基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或
R5.R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯；R5是氢、羟基或硫氢基；m 是 0、1、2、3、4、5 或 6;且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成 员低级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸 酯、低级烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸 盐、低级烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯 基、烷硫基或羟基、相应氢原子。在本发明的其他实施方案中，该组合物是式⑴化合物药学可接受的二钠盐。在 其他实施方案中，本发明的组合物是式⑴化合物的药学可接受的盐，包括，例如ω 一钠盐；(ii)钠钾盐；(iii) 二钾盐；(iv)钙盐；(ν)镁盐；(Vi)锰盐；(Vii) —钾盐；和 (viii)铵盐。应注意对受试者给予2，2’ - 二硫代-双-乙磺酸的一和二钾盐和/或其 类似物，条件是在任意指定时间点所给予的钾总剂量不超过lOOMeq，并且受试者不是血 钾过多的受试者并且不具有可能使受试者易感高钾血症的疾病(例如肾衰竭)。在本发明的实施方案中，该组合物是2，2’ -二硫代-双-乙磺酸二钠(文献中 也称作Tavocept 、BNP7787和地美司钠)。在其他实施方案中，该组合物是2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯 基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的二硫化物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙 磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-G ly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨
权利要求
1 增加癌症患者的存活时间的组合物，其中所述癌症ω超表达硫氧还蛋白或谷氧 还蛋白和/或(ii)显示对用于治疗所述癌症患者的化疗药物具有硫氧还蛋白介导的或谷氧 还蛋白介导的耐药性的证据；其中所述组合物包含在给予化疗药物之前、与之同时或在 其之后以医药充分剂量给予的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受 到如下因素的不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导 的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
2.权利要求ι的组合物，其中所述癌症选自任意的癌症，其ω超表达硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述癌症 患者的化疗药物的耐药性的证据。
3.权利要求ι的组合物，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
4.增加非小细胞肺癌患者存活时间的组合物，其中所述非小细胞肺癌ω超表达硫 氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治 疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其中所述组合物包含在给予化疗 药物前、与之同时或在其之后以医药充分剂量给予的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞 毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或 ( )硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
5.增加腺癌患者存活时间的组合物，其中所述腺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还 蛋白和/或( )显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述腺癌的化疗药 物的耐药性的证据；其中所述组合物是在给予化疗药物前、与之同时或在其之后以医药 充分剂量给予的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不 良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或( )硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白 介导的治疗耐药性。
6.权利要求1、权利要求4或权利要求5的组合物，其中所述式⑴化合物具有如下 结构式X-S-S-R1-R2 R1是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟基、烷 氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯； R5是氢、羟基或硫氢基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级其中；烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
7.权利要求6的组合物，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
8.权利要求6的组合物，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
9.权利要求1、权利要求4或权利要求5的组合物，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-双-乙磺酸二钠。
10.权利要求1、权利要求4或权利要求5的组合物，其中所述式⑴化合物包括2-巯 基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的二硫化 物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、-高半胱氨 酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨酸-Gly、-高酸-R1;半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨|R2其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
11.权利要求1、权利要求4或权利要求5的组合物，其中所述化疗药物选自氟嘧啶 类；嘧啶核苷类；嘌呤核苷类；抗叶酸剂、钼药剂；蒽环类/蒽醌类；表鬼臼毒素类； 喜树碱类；激素类；激素复合物类；抗激素药；酶、蛋白质、肽类和多克隆和/或单克 隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管剂；烷化剂；抗代谢药； 拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；和各种其他细胞毒类药物和细胞生长抑制剂。
12.权利要求1、权利要求4或权利要求5的组合物，其中所述化疗药物选自顺钼、 卡钼、奥沙利钼、沙钼、吡钼、四钼、钼-DACH及其类似物和衍生物。
13.权利要求1、权利要求4或权利要求5的组合物，其中所述化疗药物选自多西 他赛、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨酰化形式、脂质体紫杉醇及其类似物和衍生物。
14.权利要求1、权利要求4或权利要求5的组合物，其中化疗药物是多西他赛和顺钼。
15.增加癌症患者的存活时间的方法，其中所述癌症(i)超表达硫氧还蛋白或谷氧 还蛋白和/或Gi)显示对用于治疗所述癌症患者的化疗药物具有硫氧还蛋白介导的或谷氧 还蛋白介导的耐药性的证据；其中该方法包括在给予化疗药物之前、与之同时或在其之 后对所述癌症患者给予医药充分剂量的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细 胞活性受到如下因素的不良影响(i)硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或Gi)硫氧还 蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
16.权利要求15的方法，其中所述癌症选自任意的癌症，其(i)超表达硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白和/或Gi)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述癌症 患者的化疗药物的耐药性的证据。
17.权利要求15的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
18.增加非小细胞肺癌患者存活时间的方法，其中所述非小细胞肺癌(i)超表达硫 氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治 疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其中该方法包括在给予化疗药物 前、与之同时或在其之后对所述患者给予医药充分剂量的式⑴化合物，所述化疗药物的 细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响(i)硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和 /或Gi)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
19.增加腺癌患者的存活时间的方法，其中所述腺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧 还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述腺癌患者的 化疗药物的耐药性的证据；其中该方法包括在给予化疗药物前、与之同时或在其之后对 所述患者给予医药充分剂量的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受 到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ii)硫氧还蛋白介导的 或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
20.权利要求15、权利要求18或权利要求19的方法，其中所述式⑴化合物具有如 下结构式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯； R5是氢、羟基或硫氢基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级 烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
21.权利要求20的方法，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
22.权利要求20的方法，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
23.权利要求15、权利要求18或权利要求19的方法，其中所述式⑴化合物是2， 2，-二硫代-双-乙磺酸二钠。
24.权利要求15、权利要求18或权利要求19的方法，其中所述式⑴化合物包括 2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的 二硫化物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys > _ 高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、_Cys_ 高半胱氨 酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和 酸 一 R1;-高半胱氨I其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
25.权利要求15、权利要求18或权利要求19的方法，其中所述化疗药物选自氟 嘧啶类；嘧啶核苷类；嘌呤核苷类；抗叶酸剂、钼药剂；蒽环类/蒽醌类；表鬼臼毒素 类；喜树碱类；激素类；激素复合物类；抗激素药；酶、蛋白质、肽类和多克隆和/或 单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管剂；烷化剂；抗代谢 药；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；和各种其他细胞毒类药物和细胞生长抑制剂。
26.权利要求15、权利要求18或权利要求19的方法，其中所述化疗药物选自顺 钼、卡钼、奥沙利钼、沙钼、吡钼、四钼、钼-DACH及其类似物和衍生物。
27.权利要求15、权利要求18或权利要求19的方法，其中所述化疗药物选自多西 他赛、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨酰化形式、脂质体紫杉醇及其类似物和衍生物。
28.权利要求15、权利要求18或权利要求19的方法，其中化疗药物是多西他赛和顺钼。
29.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对癌症患者给予所述式⑴化合物 的说明书，所述化合物的用量足以导致所述患有癌症的接受化疗药物的患者存活时间增 加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响(i)显示硫氧还蛋 白或谷氧还蛋白超表达和/或(ii)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性的证 据。
30.权利要求29的药盒，其中所述癌症选自任意的癌症，其(i)超表达硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述癌症 患者的化疗药物的耐药性的证据。
31.权利要求29的药盒，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
32.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对非小细胞肺癌患者给予所述式⑴ 化合物的说明书，所述化合物的用量足以导致所述接受化疗药物的患者存活时间增加， 所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响G)硫氧还蛋白或谷氧 还蛋白超表达和/或(ii)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
33.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对腺癌患者给予所述式⑴化合物 的说明书，所述化合物的用量足以导致所述接受化疗药物的患者存活时间增加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白 超表达和/或(ii)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
34.权利要求29、权利要求32或权利要求33的药盒，其中所述式⑴化合物具有如 下结构式X-S-S-R1-R2 其中；R1是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、 芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯；R5是氢、羟基或硫氢基；m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级 烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
35.权利要求34的药盒，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
36.权利要求34的药盒，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
37.权利要求29、权利要求32或权利要求33的药盒，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-双-乙磺酸二钠。
38.权利要求29、权利要求32或权利要求33的药盒，其中所述式⑴化合物包括 2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的 二硫化物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨 酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和
39.权利要求29、权利要求32或权利要求33的药盒，其中所述化疗药物选自氟 嘧啶类；嘧啶核苷类；嘌呤核苷类；抗叶酸剂、钼药剂；蒽环类/蒽醌类；表鬼臼毒素 类；喜树碱类；激素类；激素复合物类；抗激素药；酶、蛋白质、肽类和多克隆和/或酸一R1;高半胱氨其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管剂；烷化剂；抗代谢 药；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；和各种其他细胞毒类药物和细胞生长抑制剂。
40.权利要求29、权利要求32或权利要求33的药盒，其中所述化疗药物选自顺 钼、卡钼、奥沙利钼、沙钼、吡钼、四钼、钼-DACH及其类似物和衍生物。
41.权利要求29、权利要求32或权利要求33的药盒，其中所述化疗药物选自多西 他赛、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨酰化形式、脂质体紫杉醇及其类似物和衍生物。
42.权利要求29、权利要求32或权利要求33的药盒，其中化疗药物是多西他赛和顺钼。
43.定量确定细胞中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白DNA、mRNA或蛋白质水平的方法， 所述细胞分离自怀疑患有癌症或已经诊断为患有癌症的患者；其中用于鉴定硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白水平的方法选自荧光原位杂交(FISH)、核酸微阵列分析、免疫组织化学 (IHC)和放射免疫测定(RIA)。
44.权利要求43的方法，其中所述癌症(i)超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或 (ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对已经给予所述癌症患者的化疗药物的耐 药性。
45.权利要求44的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
46.具有用于定量确定细胞中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白DNA、mRNA或蛋白质水平的 说明书的药盒，所述细胞分离自怀疑患有癌症或已经诊断为患有癌症的患者；其中所述 药盒使用鉴定硫氧还蛋白或谷氧还蛋白水平的方法，其选自荧光原位杂交(FISH)、核 酸微阵列分析、免疫组织化学(IHC)和放射免疫测定(RIA)。
47.权利要求46的药盒，其中所述癌症(i)超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或 (ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对已经给予所述癌症患者的化疗药物的耐 药性。
48.权利要求47的药盒，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
49.增加癌症患者的存活时间的方法，其中所述癌症(i)超表达硫氧还蛋白或谷氧 还蛋白和/或(ii)显示对用于治疗所述癌症患者的化疗药物具有硫氧还蛋白介导的或谷氧 还蛋白介导的耐药性的证据；其中该方法包括在给予钼和紫杉烷化疗药物之前、与之同 时或在其之后对所述癌症患者给予医药充分剂量的式⑴化合物，其中所述化疗药物的细 胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响(i)硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/ 或(ii)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
50.权利要求49的方法，其中所述癌症(i)超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或 (ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对已经给予所述癌症患者的化疗药物的耐 药性。
51.权利要求49的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
52.增加患有非小细胞肺癌的癌症患者存活时间的方法，其中所述非小细胞肺癌 (i)超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或Gi)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导 的对用于治疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其中该方法包括在给 予钼和紫杉烷化疗药物之前、与之同时或在其之后对所述非小细胞肺癌患者给予医药充 分剂量的式⑴化合物；其中所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良 影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介 导的治疗耐药性。
53.增加患有腺癌的癌症患者存活时间的方法，其中所述腺癌ω超表达硫氧还蛋 白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述腺 癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其中该方法包括在给予钼和紫杉烷化疗药物之前、 与之同时或在其之后对所述腺癌患者给予医药充分剂量的式⑴化合物；其中所述化疗药 物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表 达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
54.权利要求49、权利要求52或权利要求53的方法，其中所述式⑴化合物具有如 下结构式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯； R5是氢、羟基或硫氢基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级 烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
55.权利要求54的方法，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
56.权利要求54的方法，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
57.权利要求49、权利要求52或权利要求53的方法，其中所述式⑴化合物是2， 2，-二硫代-双-乙磺酸二钠。
58.权利要求49、权利要求52或权利要求53的方法，其中所述式⑴化合物包括 2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的 二硫化物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨 酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和
59.权利要求49、权利要求52或权利要求53的方法，其中该方法包括如下步骤(i)给予紫杉烷化疗药物，该化疗药物在约1小时期限内通过静脉内给予；(ii)在给予步骤(i)中的紫杉烷化疗药物之后即刻给予2，2'- 二硫代-双-乙磺酸 二钠(Tavocept )，其在约30分钟期限内通过静脉内给予；和(iii)在给予步骤(ii)中的2，2'- 二硫代-双-乙磺酸二钠(Tavocept )之后即刻 给予钼化疗药物，其在约1小时期限内通过静脉内给予，同时采用充分静脉内补液；其中步骤(i)-Gii)构成单一化疗周期，可以将其每两周重复一次，至多持续总计6个 周期。
60.权利要求49、权利要求52、权利要求53或权利要求59的方法，其中所述钼化 疗药物选自顺钼、卡钼、奥沙利钼、沙钼、吡钼、四钼、钼-DACH及其类似物和衍生 物。
61.权利要求49、权利要求52、权利要求53或权利要求59的方法，其中所述化疗药 物选自多西他赛、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨酰化形式、脂质体紫杉醇及其类似物和衍 生物。
62.权利要求49、权利要求52、权利要求53或权利要求59的方法，其中化疗药物是 多西他赛和顺钼。
63.权利要求49、权利要求52或权利要求53的方法，其中该方法包括如下步骤(i)以75mg/m2的剂量给予多西他赛，其在约1小时期限内通过静脉内给予；(ii)在步骤(i)中给予多西他赛后，即刻以约40克的剂量给予2，2'-二硫 代-双-乙磺酸二钠(Tavocept )，其在约30分钟期限内通过静脉内给予；和(iii)在步骤(ii)中给予2，2'-二硫代-双-乙磺酸二钠(Tavocept )后，即刻以 75mg/m2的剂量给予顺钼，其在约1小时期限内通过静脉内给予，同时采用充分静脉内补 液；其中步骤ω-Gii)构成单一化疗周期，可以将其每两周重复一次，至多持续总计6个 周期。
64.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对癌症患者给予所述式⑴化合物 的说明书，所述化合物的用量足以导致所述接受钼和紫杉烷化疗药物的患者存活时间增 加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或 谷氧还蛋白超表达和/或( )硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
65.权利要求64的药盒，其中所述癌症(i)超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或( )显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对已经给予所述癌症患者的化疗药物的耐 药性。
66.权利要求64的药盒，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
67.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对非小细胞肺癌患者给予所述式⑴ 化合物的说明书，所述化合物的用量足以导致所述接受钼和紫杉烷化疗药物的患者存活 时间增加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响(i)硫氧还 蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ii)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
68.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对腺癌患者给予所述式⑴化合物 的说明书，所述化合物的用量足以导致所述接受钼和紫杉烷化疗药物的患者存活时间增 加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响(i)硫氧还蛋白或 谷氧还蛋白超表达和/或Gi)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
69.权利要求64、权利要求67或权利要求68的药盒，其中所述式⑴化合物具有如 下结构式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或
70.权利要求69的药盒，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
71.权利要求69的药盒，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
72.权利要求64、权利要求67或权利要求68的药盒，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-双-乙磺酸二钠。
73.权利要求64、权利要求67或权利要求68的药盒，其中所述式⑴化合物包括2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的 二硫化物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨 酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨 酸一R1;R2其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
74.权利要求64、权利要求67或权利要求68的药盒，其中该方法包括如下步骤(i)给予紫杉烷化疗药物，其在约1小时期限内通过静脉内给予；(ii)在步骤(i)中给予紫杉烷化疗药物后，即刻给予2，2'_ 二硫代-双-乙磺酸二 钠(Tavocept )，其在约30分钟期限内通过静脉内给予；和(iii)在步骤(ii)中给予2，2'-二硫代-双-乙磺酸二钠(Tavocept )后，即刻给 予钼化疗药物，其在约1小时期限内通过静脉内给予，同时采用充分静脉内补液；其中步骤(i)-Gii)构成单一化疗周期，可以将其每两周重复一次，至多持续总计6个 周期。
75.权利要求64、权利要求67、权利要求68或权利要求74的药盒，其中所述钼化疗药 物选自顺钼、卡钼、奥沙利钼、沙钼、吡钼、四钼、钼-DACH及其类似物和衍生物。
76.权利要求64、权利要求67、权利要求68或权利要求74的药盒，其中所述紫杉烷 化疗药物选自多西他赛、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨酰化形式、脂质体紫杉醇及其类似 物和衍生物。
77.权利要求64、权利要求67或权利要求68的药盒，其中所述方法包括如下步骤(i)以75mg/m2的剂量给予多西他赛，其在约1小时期限内通过静脉内给予；(ii)在步骤(i)中给予多西他赛后，即刻以约40克的剂量给予2，2'-二硫 代-双-乙磺酸二钠(Tavocept )，其在约30分钟期限内通过静脉内给予；和(iii)在步骤(ii)中给予2，2'-二硫代-双-乙磺酸二钠(Tavocept )后，即刻以 75mg/m2的剂量给予顺钼，其在约1小时期限内通过静脉内给予，同时采用充分静脉内补 液；其中步骤ω-Gii)构成单一化疗周期，可以将其每两周重复一次，至多持续总计6个 周期。
78.治疗其中存在硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达的任意医学病症或疾病的方法，其 中所述方法包括对有此需要的患者给予医药充分剂量的式⑴化合物，并且其中硫氧还蛋 白或谷氧还蛋白超表达与所述患者中有害生理效应相关。
79.权利要求78的方法，其中所述式⑴化合物具有如下结构式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯； R5是氢、羟基或硫氢基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级 烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
80.权利要求79的方法，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
81.权利要求79的方法，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
82.权利要求78的方法，其中所述式⑴化合物是2，2’_ 二硫代_双-乙磺酸二钠。
83.权利要求78的方法，其中所述式⑴化合物包括2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙 磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的二硫化物形式的2-巯基-乙磺 酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-G lu、-Cys-Glu-Gly、-Cys_高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半酸-Glu-Gly胱氨I和-高半胱氨酸-R1 ；其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
84.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对患有任意医学病症或疾病的患者给 予所述式⑴化合物的说明书，在所述医学病症或疾病中存在硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超 表达，其中所述药盒包含对所述患者给予的医药充分剂量的式⑴化合物，并且其中硫氧 还蛋白或谷氧还蛋白超表达与所述患者中有害生理效应相关。
85.权利要求84的药盒，其中所述式⑴化合物具有如下结构式 X-S-S-R1-R2 其中；r1是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、 芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯； R5是氢、羟基或硫氢基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级 烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
86.权利要求85的药盒，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
87.权利要求85的药盒，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
88.权利要求84的药盒，其中所述式⑴化合物是2，2’- 二硫代-双-乙磺酸二钠。
89.权利要求84的药盒，其中所述式⑴化合物包括2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙 磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的二硫化物形式的2-巯基-乙磺 酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-G lu、-Cys-Glu-Gly、-Cys_高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半酸-Glu-Gly胱氨I和-高半胱氨酸-R1 ；其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。R2
90.增加患有癌症和具有不同人种背景的患者存活时间的方法，其中所述人种背景选 自亚洲人、高加索人、非洲人、美洲人或一般对特定类型的化疗具有较小响应的人种背 景，其中所述癌症G)超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或Gi)显示对用于治疗所述癌 症患者的化疗药物具有硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的耐药性的证据；其中该方法 包括在给予化疗药物之前、与之同时或在其之后对所述患者给予医药充分剂量的式⑴化 合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响(i)硫氧还蛋白或 谷氧还蛋白超表达和/或Gi)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
91.权利要求90的方法，其中所述癌症选自任意的癌症，其ω超表达硫氧还蛋白 或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述癌症 患者的化疗药物的耐药性的证据。
92.权利要求90的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
93.增加患有非小细胞肺癌和具有不同人种背景的患者群体存活时间的方法，其中所 述非小细胞肺癌ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的 或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述非小细胞肺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其 中该方法包括在给予化疗药物之前、与之同时或在其之后对所述患者给予医药充分剂量 的式⑴化合物，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω 硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐 药性。
94.增加患有腺癌和具有不同人种背景的患者群体存活时间的方法，其中所述腺癌 ω超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ω显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导 的对用于治疗所述腺癌患者的化疗药物的耐药性的证据；其中所述方法包括在给予化疗 药物之前、与之同时或在其之后对所述患者给予医药充分剂量的式⑴化合物，所述化疗 药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超 表达和/或(ω硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
95.权利要求90、权利要求93或权利要求94的方法，其中所述式⑴化合物具有如 下结构式X-S-S-R1-R2 其中；1是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、相应氢原子或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯； R5是氢、羟基或硫氢基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级 烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
96.权利要求95的方法，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、二 钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
97.权利要求95的方法，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
98.权利要求90、权利要求93或权利要求94的方法，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-双-乙磺酸二钠。
99.权利要求90、权利要求93或权利要求94的方法，其中所述式⑴化合物包括 2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的 二硫化物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys> _ 高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、_Cys_ 高半胱氨 酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨 酸-R1;I其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
100.权利要求90、权利要求93或权利要求94的方法，其中所述化疗药物选自氟 嘧啶类；嘧啶核苷类；嘌呤核苷类；抗叶酸剂、钼药剂；蒽环类/蒽醌类；表鬼臼毒素 类；喜树碱类；激素类；激素复合物类；抗激素药；酶、蛋白质、肽类和多克隆和/或 单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管剂；烷化剂；抗代谢 药；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；和各种其他细胞毒类药物和细胞生长抑制剂。
101.权利要求90、权利要求93或权利要求94的方法，其中所述化疗药物选自顺 钼、卡钼、奥沙利钼、沙钼、吡钼、四钼、钼-DACH及其类似物和衍生物。
102.权利要求90、权利要求93或权利要求94的方法，其中所述化疗药物选自多 西他赛、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨酰化形式、脂质体紫杉醇及其类似物和衍生物。
103.权利要求90、权利要求93或权利要求94的方法，其中化疗药物是多西他赛和顺钼。
104.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对患有癌症和具有不同人种背景的患 者给予所述式⑴化合物的说明书，其中所述人种背景选自亚洲人、高加索人、非洲 人、美洲人或一般对特定类型的化疗具有较小响应的人种背景，其中以足以导致所述接 受化疗药物的癌症患者存活时间增加的用量给予所述式⑴化合物，所述化疗药物的细胞 毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响ω硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或 (ii)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的治疗耐药性。
105.权利要求104的药盒，其中所述癌症选自任意的癌症，其(i)超表达硫氧还蛋 白或谷氧还蛋白和/或(ii)显示硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介导的对用于治疗所述癌 症患者的化疗药物的耐药性的证据。
106.权利要求104的药盒，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、胃癌、食道 癌、卵巢癌、胆道癌、胆囊癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、前列腺癌、子 宫癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
107.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对患有非小细胞肺癌和具有不同人种 背景的患者群体给予所述式⑴化合物的说明书，所述式⑴化合物的用量足以导致所述 接受化疗药物的患者存活时间增加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下 因素不良影响⑴硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或(ii)硫氧还蛋白介导的或谷氧 还蛋白介导的治疗耐药性。
108.药盒，包含用于给药的式⑴化合物和用于对患有腺癌和具有不同人种背景的患 者群体给予所述式⑴化合物的说明书，所述式⑴化合物的用量足以导致所述接受化疗 药物的患者存活时间增加，所述化疗药物的细胞毒性或抑制细胞活性受到如下因素不良影响⑴硫氧还蛋白或谷氧还蛋白超表达和/或Gi)硫氧还蛋白介导的或谷氧还蛋白介 导的治疗耐药性。
109.权利要求104、权利要求107或权利要求108的药盒，其中所述式⑴化合物具 有如下结构式 X-S-S-R1-R2 其中；R1是低级亚烷基，其中R1任选被选自如下的成员取代低级烷基、芳基、羟基、烷 氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或 芳硫基、相应氢原子或R2和R4是磺酸、磺酸盐、磺酸酯或膦酸、膦酸盐、膦酸酯；R5是氢、羟基或硫氢基；m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10个氨基酸组成的肽；或其中X是选自如下的成员低 级硫代烷基(低级巯基烷基)、低级烷基磺酸、低级烷基磺酸盐、低级烷基磺酸酯、低级 烷基膦酸、低级烷基膦酸盐、低级烷基膦酸酯、低级烯基磺酸、低级烯基磺酸盐、低级 烯基磺酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基 或羟基、相应氢原子；及其药学可接受的盐、前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物、多晶型、立 体异构体(包括非对映异构体和对映体)和互变体。
110.权利要求109的药盒，其中所述式⑴化合物选自二钠盐、一钠盐、钠钾盐、 二钾盐、一钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或锰盐。
111.权利要求109的药盒，其中所述式⑴化合物是二钠盐。
112.权利要求104、权利要求107或权利要求108的药盒，其中所述式⑴化合物是 2，2，- 二硫代-双-乙磺酸二钠。
113.权利要求104、权利要求107或权利要求108的药盒，其中所述式⑴化合物包括 2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯或与选自如下的取代基结合的 二硫化物形式的2-巯基-乙磺酸、2-巯基-乙磺酸盐、2-巯基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨R2是任意L-或D-氨基酸。
114.权利要求104、权利要求107或权利要求108的药盒，其中所述化疗药物选自 氟嘧啶类；嘧啶核苷类；嘌呤核苷类；抗叶酸剂、钼药剂；蒽环类/蒽醌类；表鬼臼毒酸-R1;酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨其中R1和素类；喜树碱类；激素类；激素复合物类；抗激素药；酶、蛋白质、肽类和多克隆和/ 或单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管剂；烷化剂；抗代 谢药；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；和各种其他细胞毒类药物和细胞生长抑制剂。
115.权利要求104、权利要求107或权利要求108的药盒，其中所述化疗药物选自 顺钼、卡钼、奥沙利钼、沙钼、吡钼、四钼、钼-DACH及其类似物和衍生物。
116.权利要求104、权利要求107或权利要求108的药盒，其中所述化疗药物选自 多西他赛，紫杉醇，紫杉醇的多谷氨酰化形式，脂质体紫杉醇及其类似物和衍生物。
117.权利要求104、权利要求107或权利要求108的药盒，其中化疗药物是多西他赛 和顺钼。
全文摘要
本发明公开并且请求保护导致癌症患者存活时间增加的组合物、治疗方法和药盒，其中所述癌症(i)超表达硫氧还蛋白或谷氧还蛋白和/或(ii)显示对一种或多种化疗干预的硫氧还蛋白-或谷氧还蛋白介导的耐药性的证据。本发明还公开并且请求保护给予所述组合物以适当治疗癌症患者的方法和药盒。另外，本发明公开并且请求保护定量测定癌症患者癌细胞中硫氧还蛋白或谷氧还蛋白表达水平的方法和药盒、那些测定的水平在最初诊断使用和/或对所述癌症患者随后治疗方法制定计划以及确定特定患者潜在生长“侵害性”和特定类型癌症的治疗应答性的方法。本发明还公开并且请求保护用于治疗具有医学病症和疾病的患者的新的药物组合物、方法和药盒，在所述病症和疾病中，存在硫氧还蛋白和/或谷氧还蛋白的超表达，并且其中这种超表达在患者中产生有害的生理效应。
文档编号A61K31/255GK102014891SQ200880128889
公开日2011年4月13日 申请日期2008年7月15日 优先权日2008年3月14日
发明者F·H·豪希尔 申请人:比奥纽默里克药物公司