专利名称：IKK-β丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂的制作方法
IKK-β丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂
本发明涉及以分子中存在氨基酸酯基团为特征的噻吩羧酰胺，涉及含有它们的组 合物，涉及它们的制备方法，并涉及它们在治疗自身免疫疾病和炎性疾病的IKK抑制剂类 药物中的应用，所述疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、 克罗恩病、溃疡性回肠炎、多发性硬化症、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、系统性红 斑狼疮。所述化合物还可用于治疗增生性疾病状态，如癌症。
发明背景
许多促炎性基因的表达受转录激活因子核因子-kB(NF-kB)调节。这些转录因子 自从被发现以来就被怀疑在慢性和急性炎性疾病中发挥重要作用。现在看来，NF-kB的异 常调节也可能是自身免疫疾病和不同类型癌症的基础。
取决于NF-kB活化的基因的例子包括细胞因子肿瘤坏死因子TNF-α，白介素 (IL)-6、IL-8*IL-li3 ；黏着分子E-选择蛋白，胞间黏着分子(ICAM)-1和血管细胞黏着分 子(VCAM)-I ；以及酶类一氧化氮合酶(N0Q和环加氧酶(COX)-2。NF_kB通常与IkB抑制 蛋白家族成员形成无活性复合物存在于未刺激细胞的胞质内。然而，在细胞激活之后，IkB 被IkB激酶(IKK)磷酸化并随后发生降解。游离NF-kB然后易位到细胞核并在那里介导促 炎性基因表达。
有三类经典IkB =IkBa , IkB β和IkB ε ；它们都要求两个关键丝氨酸残基被磷酸 化之后才能被降解。IKK-α和IKK-β这两种主要的酶似乎负责IkB的磷酸化。发现这些 酶中任何一种的显性失活(DN)形式(此时关键激酶结构域残基的突变造成ATP无法结合) 能抑制TNF- a、IL-I β和LPS激活NF-kB 重要的是，发现IKK- β DN是比IKK- a DN更有 效的抑制剂(Zandi, E Cell, 1997,91,243) ο
此外，产生IKK- α和IKK- β缺乏小鼠确定促炎性刺激物激活NF_kB需要有 IKK-β并强调了生化数据提示的IKK-β的显著作用。明确证实ΙΚΚ-α不是这些刺激物激 活 NF-kB 所必需的(Tanaka，M. ；Immunity 1999，10，421)。因此，对 IKKβ 的抑制代表了调 节免疫功能，并因此开发治疗自身免疫疾病的药物的潜在有吸引力靶点。
我们的共同待批国际专利申请PCT/GB2007/004117涉及式(IA)或(IB)的ΙΚΚβ抑制剂或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物
权利要求
1.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自下组(2S, 4E) -2-氨基-5- {3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)_2_噻吩基]苯基} 戊-4-烯酸环戊酯；5- {3- [4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基} -L-正缬氨酸环戊酯； (2S, 4E) -2-氨基-5- {3- [4-氨基甲酰基_5_ (氨基甲酰基氨基)_2_噻吩基]_5_甲基 苯基}戊-4-烯酸环戊酯；(2S, 4E) -2-氨基-5- {5- [4-氨基甲酰基_5_ (氨基甲酰基氨基)_2_噻吩基]_2_甲基 苯基}戊-4-烯酸环戊酯；0- {3- [4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基} -L-高丝氨酸环戊酯； N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苄基}-L-丙氨酸环戊酯； N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苄基}-L-丙氨酸叔丁酯； (2S, 4E) -2-氨基-5- {3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)_2_噻吩基]苯基} 戊-4-烯酸；5-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}-L-正缬氨酸； (2S, 4E) -2-氨基-5- {3- [4-氨基甲酰基_5_ (氨基甲酰基氨基)_2_噻吩基]_5_甲基 苯基}戊-4-烯酸；(2S, 4E) -2-氨基-5- {5- [4-氨基甲酰基_5_ (氨基甲酰基氨基)_2_噻吩基]_2_甲基 苯基}戊-4-烯酸；0-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}-L-高丝氨酸； N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苄基}-L-丙氨酸。
2.一种包含权利要求1所述化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂 的药物组合物。
3.如权利要求1所述的化合物在制备用于抑制IKK酶活性的组合物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，用于离体或体内抑制ΙΚΚβ活性。
5.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗肿瘤性/增生性疾病、免疫性疾病或炎 性疾病的组合物中的应用。
6.一种抑制IKK酶活性的方法，所述方法包括使所述酶接触有效进行这种抑制的量的 如权利要求1所述的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，用于离体或体内抑制IKKβ活性。
8.一种治疗肿瘤性/增生性疾病、免疫性疾病或炎性疾病的方法，该方法包括给患有 这种疾病的对象施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
9.如权利要求3所述的应用或如权利要求8所述的方法，其特征在于，用于治疗癌细胞 增殖。
10.如权利要求3所述的应用或如权利要求8所述的方法，其特征在于，用于治疗肝细 胞癌或黑色素瘤。
11.如权利要求3所述的应用或如权利要求8所述的方法，其特征在于，用于治疗肠癌、 卵巢癌、头颈癌和宫颈鳞状细胞癌、胃癌或肺癌、间变性少突神经胶质瘤、多形性成胶质细 胞瘤或髓母细胞瘤。
12.如权利要求3所述的应用或如权利要求8所述的方法，其特征在于，用于治疗类风湿性关节炎、硬皮病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多发性硬 化症、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、或系统性红斑狼疮。
13.如权利要求3所述的应用或如权利要求8所述的方法，其特征在于，用于治疗代谢 性疾病或神经病。
14.如权利要求3所述的应用或如权利要求8所述的方法，其特征在于，用于治疗II型 糖尿病或阿尔茨海默病。
全文摘要
以下化合物被胞内羧酸酯酶水解成相应羧酸，并用于抑制IKKβ活性(2S，4E)-2-氨基-5-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}戊-4-烯酸环戊酯；5-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}-L-正缬氨酸环戊酯；(2S，4E)-2-氨基-5-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]-5-甲基苯基}戊-4-烯酸环戊酯；(2S，4E)-2-氨基-5-{5-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]-2-甲基苯基}戊-4-烯酸环戊酯；O-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}-L-高丝氨酸环戊酯；O-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}-L-高丝氨酸环戊酯；N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苄基}-L-丙氨酸环戊酯；和N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苄基}-L-丙氨酸叔丁酯。
文档编号A61P37/00GK102036979SQ200880129402
公开日2011年4月27日 申请日期2008年4月23日 优先权日2008年4月23日
发明者D·F·C·莫法特, J·G·威廉姆斯, M·H·查尔顿, S·C·赫斯特, S·J·戴维斯, S·T·奥尼恩斯 申请人:色品疗法有限公司