一种巯基化泊洛沙姆衍生物载体及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体及其制备方法和应用。这类衍生物是在泊洛沙姆亲水性末端引入含有巯基的基团，该衍生物能够负载药学活性分子，到达生物体粘膜后，其巯基基团可与细胞膜糖蛋白通过共价键——二硫键键合，可紧密结合于粘膜从而延长胶束在粘膜表面的滞留与作用时间。该辅料可作为药学活性分子的载体用于口服、眼部或鼻粘膜等途径给药，可显著延长所载药物滞留时间，提高局部药物浓度，促进药物的吸收，提高药物生物利用度。本发明制备方法简单，工艺成熟，适于大规模连续生产，为粘膜给药提供优良的生物粘附材料。
【专利说明】一种巯基化泊洛沙姆衍生物载体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载 体的合成制备以及作为药学活性分子的载体用于口服给药、眼部给药、颊粘膜、鼻腔粘膜、 皮肤给药、直肠给药及阴道给药等途径的应用。
【背景技术】
[0002] 巯基化聚合物是一类亲水性高分子聚合物的侧链或末端经含巯基的化合物修饰 后所得的产物，这类巯基化聚合物被认为是更具有黏膜粘附性的新型聚合物，这类新型的 聚合物在生理条件下能够与粘膜黏液层糖蛋白中富含半胱氨酸的区域通过生物学领域常 见的共价键一二硫键紧密结合于黏膜，从而延长药物在吸收部位的滞留时间，提高药物的 局部浓度，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。此外，巯基化聚合物分子内可形成二 硫键，以至流变学性质改变。目前，已公开了多种巯基化聚合物如巯基化壳聚糖、巯基化聚 丙烯酸、巯基化羧甲基纤维素钠、巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠及巯基化卡波普等的制 备及应用。与相应未修饰的聚合物相比，巯基化聚合物的黏膜粘附性可增加几倍至上百倍， 该聚合物可用于多种亲水性或疏水性药物的各种给药途径，其优良的生物相容性和粘附性 预示其作为未来功能性药用辅料具有广阔的应用前景。
[0003] 聚合物纳米胶束是粒径介于10-1000nm之间的粒子，亲性聚合物在水性溶剂里可 自发形成具有热力学稳定性的体系，由于其可提高难溶性药物溶解性和稳定性，并延长药 物在体内的循环时间，且具有良好的缓控释与靶向效果，已广泛用作具有药学活性物质的 给药载体。此外，许多具有良好生物活性的药物由于溶解性差，非注射途径给药时生物利用 度低，在临床应用上受到很大的限制，而聚合物纳米胶束对难溶性药物具有很好的增溶作 用，将聚合物纳米胶束作为非注射途径给药的载体，则可以显著提高药物的溶解性，增加透 过生物膜的药量，提高生物利用度，并减少药物对黏膜或皮肤的刺激性。
[0004] 泊洛沙姆（poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)三嵌段 共聚物，具有较好的生物相容性，较低的毒性。泊洛沙姆不仅在片剂、栓剂、乳剂和凝胶剂等 传统剂型中有着广泛的应用，还可以形成胶束增加难溶性药物的溶解度，提高药物的稳定 性，控制药物的释放，抑制P-糖蛋白介导的药物外排作用，并且能够抑制细胞色素 P450酶 的代谢作用，从而从一定程度上来讲能够促进药物的吸收并提高药物的生物利用度。然而， 泊洛沙姆的粘附性不足，从而使其应用受到一定的限制。
[0005] 鉴于巯基化聚合物的生物粘附性及促吸收性能，针对泊洛沙姆粘附性不足的问 题，本发明首次提出在泊洛沙姆亲水性末端引入含巯基的基团，在水性介质中可自组装为 具有核-壳结构的纳米胶束，可将难溶性药物包裹在疏水性内核内。当负载药物的纳米胶 束到达粘膜表面后，其表面暴露的巯基可与细胞粘膜蛋白上的巯基反应生成二硫键或者与 细胞粘I旲蛋白上的-硫键发生受换反应生成新的-硫键，延长纳米I父束在粘I旲表面的滞留 时间，提高粘膜表面的局部药物浓度，促进药物的吸收，从而提高疗效和生物利用度。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的针对上述技术问题提供一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍 生物载体。在水性介质中可自组装为具有核-壳结构的纳米胶束，可将难溶性药物包裹在 疏水性内核内。当负载药物的纳米胶束到达粘膜表面后，其表面暴露的巯基可与细胞粘膜 蛋白上的巯基反应生成二硫键或者与细胞粘膜蛋白上的二硫键发生交换反应生成新的二 硫键，延长纳米胶束在粘膜表面的滞留时间，提高粘膜表面的局部药物浓度，促进药物的吸 收，从而提高疗效和生物利用度。
[0007] 本发明的另一个目的是提供巯基化泊洛沙姆作为药理活性物质的载体的制备方 法。
[0008] 本发明还有一个目的是提供上述载体在药物制剂领域中的应用。
[0009] 为达到上述目的，本发明提供一种巯基化泊洛沙姆聚合物载体，其结构如下化学 式所示：
[0010]
【权利要求】
1. 一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体，其特征在所述载体结构如下列 化学式所示：
式中R为含巯基的基团，X为2-130, y为15-67。
2. 根据权利要求1所述载体，其特征在于所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙 姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆 335、泊洛沙姆181、泊洛沙姆403或泊洛沙姆401中的一种。
3. 根据权利要求1所述的载体，其特征在于所述的基团选自巯基乙醇、巯基乙酸、半胱 氨酸或谷胱甘肽。
4. 一种制备如权利要求1所述的具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体的方 法，其特征在于包括下列步骤 ： 以重量份数计，将10份巯基化合物溶解在50-200份反应溶剂中；室温下加入20-400 份1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基）-碳化二亚胺（EDC)或20-400份二环己基碳化二亚胺 (DCC)，lOmin后加入20-400份的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)，反应lh后加入10-200份泊洛 沙姆，室温下反应过夜；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子 水中0-KTC透析2-8天，其中截留分子量为3500,之后冷冻干燥得固体粉末，即为巯基化泊 洛沙姆衍生物载体。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、pH = 7. 0的PBS缓冲溶液、水与N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂，水与甲酰胺的混合溶剂或N，N-二 甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂中的一种或多种。
6. -种根据权利要求1所述的具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆糖衍生物载体的应 用，其特征在于所述载体用于制备口服给药、眼部给药、颊粘膜给药、鼻腔粘膜给药、皮肤给 药、直肠给药或阴道给药的药学活性分子的载药载体。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于给药载体的剂型选自固体剂型、半固体剂 型、液体剂型或气体剂型，其中所述的固体剂型为散剂、颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂。
8. 根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于所述的药学活性分子选自：蒽醌类抗 肿瘤类药物、环孢素类抗肿瘤类药物、小檗碱类抗肿瘤类药物、紫杉烷类抗肿瘤类药物、喜 树碱类抗肿瘤类药物、黄酮类抗肿瘤类药物、二氢吡啶类抗肿瘤类药物、长春碱类抗肿瘤药 物、心脑血管药物、留体类或非留体类抗炎药物、抗菌药物、抗病毒药物、作用于呼吸系统类 药物、作用于消化系统药物、调整内分泌系统功能的药物及免疫调节剂中的任一物质。
9. 一种采用权利要求1所述载体制备临床药物剂型的方法，其特征在于该方法包括以 下步骤：巯基化泊洛沙姆衍生物载体与pH = 7. 0的PBS缓冲溶液按重量比为1?100:2000 的比例溶解，得到载体的纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的有机药物用药学上 可接受溶剂溶解后，与所述的纳米胶束混合均匀后，采用超滤法或者透析法或者柱分离法 除去有机溶剂和小分子，加入冻干保护剂，冷冻干燥制得粒径为5?lOOOnm的载药胶束，进 一步制得临床所需剂型。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的冻干保护剂为蔗糖、甘露醇、葡萄 糖、葡聚糖、山梨醇、果糖或甘露醇。
【文档编号】C08G65/334GK104098763SQ201410353376
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月23日 优先权日:2014年7月23日
【发明者】牛江秀, 王爱东, 程子洋, 柯仲成, 狄蕊, 李伟伟, 史建俊 申请人:黄山学院