钙受体活性化合物的速溶制剂的制作方法

专利名称：钙受体活性化合物的速溶制剂的制作方法
专利说明钙受体活性化合物的速溶制剂 本申请要求保护2003年9月12日提交的美国临时专利申请第60/502,219号的优先权。钙受体活性化合物为本领域已知。钙受体活性化合物的一个实例是例如在美国专利第6,001,884号中所述的盐酸cinacalcet。这类钙受体活性化合物可能不溶或微溶于水，特别是其非离子化状态。例如，cinacalcet于中性pH下在水中的溶解度小于约lug/mL。如pH在约3至5范围内，cinacalcet的溶解度可达1.6mg/mL。然而，如pH约为1，溶解度减少至0.1mg/mL。这种有限的溶解度可减少这些钙受体活性化合物可用的制剂与给药选项的数目。有限的水溶解度也可导致这类化合物的低生物利用度。因此有必要使钙受体活性化合物从剂型中且可能地在体内暴露过程中的溶解度达到最大。也有必要改善钙受体活性化合物在体内暴露过程中的生物利用度。本发明的一个方面提供包含至少一种钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的载体一起组合的药用组合物。本发明的某些实施方案涉及具明确定义的溶出特性(dissolution profile)的药用组合物。本发明也提供一种制造所述药用组合物来实现所需溶出特性的方法，以及一种用所述药用组合物治疗疾病的方法。另外，本发明的某些实施方案涉及一种控制包含所述药用组合物的制剂的溶出速度(dissolution rate)的方法。依照本发明的一个方面，本发明提供包含有效剂量的至少一种钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，其中所述组合物按美国药典(USP)-国家标准(NF)(USP 26/NF 21)第711章中所指导进行溶出试验，用USP 2装置于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下在0.05N HCl中测定溶出特性，此溶出特性为约50％至125％目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30min由组合物中释出。依照本发明的另一方面，本发明提供包含有效剂量的至少一种钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，其中所述组合物按USP 26/NF 21第711章中所指导的溶出试验，用USP 2装置于约37℃与75r.p.m.转速下测定在0.05N HCl中的溶出特性，此溶出特性为约50％至125％目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30min由组合物中释出。本发明也提供一种控制包含有效剂量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的制剂的溶出速率的方法，所述方法包括在体积为约1L至2000L，以及在制粒水平上相对于制粒机中干粉末的重量含水约10％至50％的制粒机中生产所述制剂。在要求保护的本发明中有用的钙受体活性化合物可以是钙模拟(calcimimetic)化合物或钙溶解(calcilytic)化合物。本文所用术语“钙模拟化合物”是指与钙受体结合并诱发构象变化的化合物，所诱发的构象变化通过内源性配体Ca2+降低钙受体活化阈值，从而降低甲状旁腺激素(“PTH”)分泌。这些钙模拟化合物也可认为是钙受体的变构调节剂。本文所用术语“钙溶解化合物”是指作为钙受体拮抗剂并刺激PTH分泌的化合物。本发明中有用的钙模拟化合物与钙溶解化合物包括那些在例如欧洲专利第933 354号；国际公开专利WO 01/34562、WO93/04373、WO 94/18959、WO 95/11221、WO 96/12697、WO 97/41090；美国专利第5,981,599、6,001,884、6,011,068、6,031,003、6,172,091、6,211,244、6,313,146、6,342,532、6,363,231、6,432,656与美国专利申请公开第2002/0107406号中所公开的化合物。在这些专利与公开的申请中公开的钙模拟化合物与/或钙溶解化合物通过引用结合到本文。在某些实施方案中，钙受体活性化合物选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体。
其中X1与X2，可以是相同的或不同的，各自为选自CH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰氧基与乙酰基的基团，或两个X1可共同形成选自稠合环脂族环、稠合芳环与亚甲二氧基的基团(entity)，或两个X2可共同形成选自稠合环脂族环、稠合芳环与亚甲基二氧基的基团；条件是X2不为3-叔丁基，n在0至5取值；m在1至5取值；且烷基选自被至少一个选自饱和与不饱和的、直链、支链与环状C1-C9烷基、二氢吲哚基与硫代二氢吲哚基(thiodihydroindolyl)及2-、3-与4-哌啶基的基团任选取代的C1-C3烷基。本发明中有用的钙受体活性化合物可以以由无机或有机酸得到的药学上可接受的盐的形式使用。这些盐包括但不限于以下盐类乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、环戊烷基丙酸盐(cyclopentanepropionate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、2-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐(mesylate)与十一酸盐。如本发明的化合物包括如羧基这样的酸性官能团，那么合适的羧基的药学上可接受的盐是本领域熟练技术人员熟知的，包括例如碱金属、碱土金属、铵、季铵阳离子等等。另外的“药学上可接受的盐”的实例见下文与Berge et al.，J.Pharm.Sci.661(1977)。在本发明的某些实施方案中，可使用盐酸与甲磺酸盐。在本发明的一些实施方案中，钙受体活性化合物可选自cinacalcet，即N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[(三氟甲基)苯基]-1-氨基丙烷、盐酸cinacalcet与甲磺酸cinacalcet。盐酸cinacalcet与甲磺酸cinacalcet可以以多种形式存在，如无定形粉末、结晶性粉末及其混合物。例如，结晶性粉末可以有多种形式，包括多晶型物、假多晶型物、晶癖、微晶粒(micromeretics)与颗粒形态。本文中公开的组合物中的钙受体活性化合物的治疗有效量在约1mg至约360mg范围内，例如约5mg至约240mg，或约20mg至约100mg。本文中所用的“治疗有效量”是以所需方式改变患者体内钙水平、磷水平、PTH水平与钙磷乘积中至少一项的量。在一些实施方案中，本文中公开的组合物中的盐酸cinacalcet的治疗有效量可选自约5mg、约15mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg或约360mg。当可能单独给予本发明的一种化合物时，所给予的化合物通常将以活性成分存在于药用组合物中。因而，本发明的药用组合物可包含治疗有效量的至少一种钙受体活性化合物，或有效剂量的至少一种钙受体活性化合物。本文所用的“有效剂量”是如以单剂量、多剂量或部分剂量提供时，提供治疗有效量的至少一种钙受体活性化合物的量。因而，所述至少一种本发明的钙受体活性化合物的有效剂量包括小于、等于到或大于所述化合物的有效量的量；例如，需要两个或多个单位剂量来给予所述化合物的有效量的药用组合物，如片剂、胶囊剂等，或可选地为多剂量药用组合物如散剂、液体制剂等，这类组合物通过给予所述组合物的一部分来给予所述至少一种钙受体活性化合物的有效量。可选地，需要两个或多个单位剂量来给予所述至少一种钙受体活性化合物的有效量的药用组合物，如片剂、胶囊剂等，可以以小于有效量给予一或多个周期(即一日一次给药，与一日两次给药)，例如来确定个别患者的有效量，来使个别患者对潜在副作用脱敏，来再调整有效剂量或耗尽给予个别患者的一或多种其它治疗，与/或类似情况。本文中公开的药用组合物的有效剂量按单位剂量形式在约1mg至约360mg范围内，例如按单位剂量形式约5mg、约15mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg或约360mg。在本发明的一些实施方案中，本文中公开的组合物包含治疗有效量的盐酸cinacalcet用于治疗甲状旁腺功能亢进，如原发性甲状旁腺功能亢进与继发性甲状旁腺功能亢进、高磷血症(hyperphosphonia)、高钙血症与钙磷乘积提高(elevated calcium-phosphorus product)。例如，在某些实施方案中，盐酸cinacalcet可以以相对于组合物的总重量约1％至约70％范围内的量存在，如约5％至约40％、约10％至约30％、约15％至约20％范围内。本发明的组合物可含有除钙受体活性化合物之外的一或多种活性成分。附加的活性成分可为另一种钙受体活性化合物，或可为具不同治疗作用的活性成分。这种附加的活性成分的实例包括，例如维生素及其类似物如维生素D及其类似物、抗生素与心血管药物。可用于所述组合物的盐酸cinacalcet或其它钙受体活性化合物典型地以微粒形式存在。这些微粒的微粒D50(粒径D50)可为，例如小于或等于约50μm。本文所用的“微粒D50(粒径D50)”为所述活性药用成分在50％粒度分布处的粒度。依照本发明的某些实施方案，处方中所述活性药用成分的微粒D50(粒径D50)小于下文中具体讨论的处方中颗粒的D50。盐酸cinacalcet微粒的微粒D50(粒径D50)可通过本领域中的普通技术人员已知的光散射技术测定。在本发明的一个实施方案中，用粒度分析仪测定盐酸cinacalcet微粒的微粒D50(粒径D50)，如用激光扫描微粒混悬液的Malvern Mastersizer分析仪。微粒使入射光分散到检测器较小的微粒将光分散到较大角度，而较大的微粒将光分散到较小的角度。在每个检测器观察到的光强度根据与所测微粒具相等体积的球体直径转化为粒度分布。具体地说，活性药用成分如盐酸cinacalcet的粒度分布可依照以下步骤测定。以下Malvern Mastersizer粒度分析仪的仪器条件由其软件确定 搅拌下，将约170mL约0.1％脱水山梨醇三油酸酯(例如Span 85，由Kishida Chemical获得)的己烷分散液(“分散剂-B”)加入加样装置/样品池中，校准激光对分散剂-B进行背景测定。加入含有盐酸cinacalcet的完整混悬液，直到获得约10至约20％的合适的暗光范围(obscuration range)。暗光(obscuration)值稳定后测定样品。测定后，排空系统，用约170mL分散剂-B清洗一次，排空分散剂-B，用约170mL分散剂-B重新装满加样装置。用不同的湍流分数(riffled fractions)再重复测定两次。在约15mg的大量样品上进行湍流以获得小的代表性的粒度分数。接着根据这些测定值计算暗光，D(v，0.1)，D(v，0.5)，D(v，0.9)值。也计算D(v，0.1)，D(v，0.5)，D(v，0.9)值的平均值、标准偏差与相对标准偏差(RSD)。RSD(％)按下式计算RSD(%)=100X[Σi=1N(Xi-X‾)2N-1]12]]>其中X，为一组N次测定中的单次测定值与这组测定的算术平均值。本文中所公开的组合物可以是多种形式例如颗粒形式。可用于本发明的颗粒可具有约50μm至约150μm范围内的颗粒D50，如约80μm至约130μm。本文所定义的“颗粒D50”为组合物在50％粒度分布处的粒度。颗粒D50可以容易地通过本领域普通技术人员用筛分分析技术测定。具体地说，颗粒D50按如下步骤测定。将约100g样品加入装有40目、60目、80目、100目、140目、200目、325目筛与底盘的摇动筛中。运行摇动筛约10分钟按粒度将样品分开。称量每个筛测定每个筛与底盘上保留的样品量。将各个筛的重量标准化得到筛重量分数。用每个筛的重量除以所有筛重量的总和计算各个筛的重量分数。
计算粒度前，必须确定每个筛子与底盘的平均尺寸范围。每个筛子的平均尺寸表示保留在筛网上的平均粒度。每个筛网的平均尺寸由所述筛网的孔径(下限)与较大一级筛网的孔径(上限)确定。在40目筛网的情况下，约1410μm的孔径用作上限。以下列出的表1显示在每个筛网上任何保留物质的粒度范围及其粒度范围均值。
表1 将每个筛的重量分数相加得到从底盘开始到40目筛的累积分布频率。一旦得到累积分布频率，就确定了10％(D10)、50％(D50)与90％(D90)处的相应粒度。相应百分数的粒度通过累积分布频率的两个连续数据间的线性内插法来确定。例如，50％的粒度(D50)按下式以内插值替换，D50(μm)=[(50-Xn)*dn+1+(Xn+1-50)*dn](Xn+1-Xn)]]>其中，Xn＝仅低于50％的样品累积量(cumulative quantity)(单位％)；dn＝测得Xn的筛子的粒度范围均值(单位mm)；Xn+1＝下一个高于50％的样品累积量(单位％)；
dn+1＝测得Xn+1的筛子的粒度范围均值(单位mm)。依照本发明的所有实施方案，活性药用成分的粒度按照光散射技术测定，组合物颗粒的粒度按照筛分分析法测定。本文中公开的组合物可以是选自例如片剂、胶囊剂与散剂的形式。片剂可通过将颗粒压制成片子的形式制备。胶囊剂也可用颗粒制备。所述至少一种药学上可接受的赋形剂可选自，例如，稀释剂如淀粉、微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、甲基糊精；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、二羟丙基纤维素与羧甲基纤维素钠；及崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及任何上述物质的混合物。所述至少一种药学上可接受的赋形剂可进一步选自润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、甘油富马酸酯与助流剂如二氧化硅胶体，及其混合物。在本发明的一些实施方案中，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠及任何上述物质的混合物。本发明所用赋形剂可以是颗粒内的、颗粒间的或其混合物。在本发明的一些实施方案中，所述组合物与/或所述组合物的颗粒可包含微晶纤维素与淀粉，重量比在约1∶1至约15∶1的范围内。例如，在所述组合物中，微晶纤维素与淀粉的重量比可在约1∶1至约15∶1的范围内，如约10∶1，在所述组合物的颗粒中，微晶纤维素与淀粉的重量比可以在约1∶1至约10∶1的范围内，如约5∶1。微晶纤维素可以以是与所述组合物的总重量之比约25％至约85％范围内的量存在，例如约50％至约80％，或约60％至约75％。淀粉可以以是与所述组合物的总重量之比约5％至约35％范围内的量存在，例如约5％至约25％，或约5％至约10％。本文中公开的组合物可进一步包含至少一种选自本领域中已知的包衣材料的组分，例如羟丙基甲基纤维素。某些组合物可包含(a)约10％至约40％重量比的选自盐酸cinacalcet与甲磺酸cinacalcet的钙受体活性化合物；(b)约45％至约85％重量比的至少一种稀释剂；(c)约1％至约5％重量比的至少一种粘合剂；与(d)约1％至约10％重量比的至少一种崩解剂；其中重量百分比是是与所述组合物的总重量之比。所述组合物可进一步包含约0.05％至约5％(是与所述组合物的总重量之比)的至少一种选自助流剂、润滑剂与粘着剂(adherents)的附加剂。所述组合物还可包含约1％至约6％(是与所述组合物的总重量之比)的至少一种包衣材料。在另一个实施方案中，本文中公开的组合物包含(a)约10％至约40％重量比的盐酸cinacalcet；(b)约5％至约10％重量比的淀粉；(c)约40％至约75％重量比的微晶纤维素；(d)约1％至约5％重量比的聚乙烯吡咯烷酮；与(e)约1％至约10％重量比的交联聚乙烯吡咯烷酮；其中重量百分比是是与所述组合物的总重量之比。聚乙烯吡咯烷酮可以以是与所述组合物的总重量之比约1％至约5％范围内的量存在，例如约1％至约3％。交联聚乙烯吡咯烷酮可以以是与所述组合物的总重量之比约1％至约10％范围内的量存在，例如约3％至约6％。所述组合物可进一步包含相对于所述组合物总重量约0.05％至约5％的至少一种选自胶体二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉等等及任何上述物质的混合物的附加剂。在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含约0.05％至约1.5％的胶体二氧化硅、约0.05％至约1.5％的硬脂酸镁、约0.05％至约1.5％的滑石粉或任何上述物质的混合物。所述组合物可更进一步包含约1％至约6％(相对于所述组合物总重量)的至少一种包衣材料。如上所述，本发明的某些实施方案中的所述组合物用U.S.P.2装置于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下在0.05N HCl中进行溶出试验，具有的溶出特性导致约50％至约125％目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30min由组合物中释出。此溶出试验用USP 2装置，按USP 26/NF 21第711章中所述的溶出试验方案进行，此方案通过引用结合于本文。依照使用此溶出试验方案的这一实施方案，将规定量的溶出介质(±1％)置于USP 2装置的容器中，装配装置，溶出介质平衡至37℃±0.5℃，移去温度计，将所述剂型放入容器中，测定作为时间的函数释放的活性药用成分的量。依照本发明的另一个实施方案，将规定量的溶出介质置于USP 2装置的容器中，装配装置，溶出介质平衡至约37℃，移去温度计，将所述剂型放入容器中，测定作为时间的函数释放的活性药用成分的量。溶出特性表示释放的活性药用成分占处方中活性药用成分的目标量的百分数。本文中所用的“目标量”指每个处方中活性药用成分的量。在某些实施方案中，目标量指标示量与/或标示要求(labelclaim)。USP 26/NF 21第905章定义了用来测定本发明的剂量单位一致性的试验方案，此含量均匀度试验方案通过引用结合于本文。依照此试验方案，通过测量10个剂量单位样品中活性药用成分的量，并计算所有剂量单位样品中活性药用成分的量是否落在目标量的85％至115％的范围内来测定含量均匀度。如果有一个剂量单位样品在目标量的85％至115％的范围外且没有单位在目标量的75％至125％范围外，或如果表示为平均值的百分数的样品标准偏差—相对标准偏差(RSD)不大于6％，那么再测试另外20个剂量单位样品。在处理至少30个剂量单位后，如果至多一个剂量单位样品在目标量的85％至115％范围外，无样品在目标量的75％至125％范围外，且所述至少30个剂量单位的RSD不超过7.8％％则达到含量均匀度要求。在某些实施方案中，本文中公开的所述组合物的溶出特性可导致例如至少约50％、至少约70％、至少约75％或至少约85％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释放。在某些实施方案中，本文中公开的所述组合物的溶出特性可为最多约125％，例如最多约115％、最多约110％或最多约100％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释放。在另外的实施方案中，本文中公开的所述组合物的溶出特性可为约50％至约125％，例如约70％至约110％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释放。本发明的其它实施方案涉及一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含如本文中所公开的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的颗粒；与(b)控制颗粒的粒度，以使依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05N HCl中由组合物中释出。本发明的另一些实施方案涉及一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含如本文中所公开的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的颗粒；与(b)控制颗粒的粒度，以使依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05N HCl中由组合物中释出。所述颗粒可用任何已知的方法形成，如高速湿法剪切制粒、低速湿法剪切制粒、流化床制粒、旋转制粒、挤出-滚圆法、干法制粒、滚筒挤压法(roller compaction)等等。所述组合物的颗粒粒度可通过多种因素控制。在本发明的某些实施方案中，所述组合物的颗粒粒度可由加入制粒机中存在的物料中的水量控制。例如，当制粒机具约1L至约1200L范围内的容量，如约65L至约1200L或约300L至约800L，且相对于制粒机中存在的形成颗粒的干粉末量加入的水量在约20％至约40％范围内如约30％至约36％时，可得到所需的颗粒粒度。制粒机的搅拌叶轮末端的速度也可影响颗粒的粒度。在一些实施方案中，以米/秒(m/s)测量的搅拌叶轮末端的速度可在约5m/s至约10m/s的范围内，如约7m/s至约9m/s。本发明的其它实施方案涉及一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含如本文中所公开的治疗有效量的钙受体活性化合物微粒与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；与(b)控制钙受体活性化合物的粒度，以使依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05NHCl中由组合物中释出。本发明的另外一些实施方案涉及一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含如本文中所公开的治疗有效量的钙受体活性化合物微粒与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；与(b)控制钙受体活性化合物的粒度，以使依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05NHCl中由组合物中释出。所述微粒的大小在活性药用成分生产过程中通过例如使用碾磨步骤、或控制性结晶方法来控制。例如，活性药用成分可用装有5mm筛子与12只前向锤的不锈钢锤式粉碎机以8100±100rpm的碾磨速度粉碎，进料速度设为90±10rpm。本发明还有其它一些实施方案涉及一种治疗可通过改变患者的钙受体活性来治疗的疾病或功能紊乱的方法。在一些实施方案中，一种治疗选自甲状旁腺功能亢进，如原发性甲状旁腺功能亢进与继发性甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高的疾病的方法包括给予患者，如人，有效剂量的包含如本文中所公开的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，其中所述组合物依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验测量，在0.05N HCl中具有的溶出特性为约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。本发明的另一个实施方案涉及一种治疗选自甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高的疾病的方法，所述方法包括给予患者，如人，有效剂量的包含如本文中所公开的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，其中所述组合物依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验测量，在0.05N HCl中具有的溶出特性为约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。现在将用以下实施例给予参考，但这些实施例并非用于限制本发明。相反地将领会到多种选择、修改与等价物可包括在本发明的精神与范围内。
实施例
制备了含有以下组分的具30mg、60mg与90mg活性药用成分目标量的三个药用处方
1在处理过程中纯水被除去。
2痕量的墨水被应用于包衣片。所述30-、60-与90-mg的片剂依照下述工艺流程制备。
a盐酸cinacalcet、预胶化淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮b重复操作制粒到干法粉碎之间的步骤以产生两份湿颗粒(2 bowls ofwet granulation)(混合物A与B)。
c颗粒外的组分为微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮与胶体二氧化硅d加工尺寸取决于片剂的大小与强度(30mg；0.2372″×0.3800″椭圆形平片，60mg；0.3000″×0.4800″类椭圆形(双半径)平片，90mg；0.3420″×0.5480″类椭圆形(双半径)平片)
湿法制粒工艺在pMA 800L高速剪切制粒机中以水为制粒液体进行。盐酸cinacalcet与颗粒内赋形剂(预胶化淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮与交聚乙烯吡咯烷酮)于搅拌叶轮速度设定为116±10rpm下干法混合1至2分钟，之后用30.0％至36.0％w/w的水(根据颗粒内物料批量大小；目标为34.9％w/w)于搅拌叶轮速度设定为116±10rpm在慢速或快速切碎速度(目标为慢速)下制粒。在制粒工艺过程中，水以9.8±0.5kg/min的速度输送。在制粒后，所得混合物用装有0.375″(0.953cm)开放式筛子与搅拌叶轮速度速度设定为1400±50rpm的in-line Comil进行湿法粉碎。接着将所得混合物放入流化床干燥机。完成湿法粉碎工艺后，所得颗粒混合物在Aeromatic MP6流化床干燥机中于入口温度设定为70℃±5℃下干燥。当出口温度达到37℃至41℃时，取样品通过干燥失重(LOD)测定含水量。干燥颗粒直至平均含水量达到1.0％至2.5％。干燥的颗粒混合物通过装有0.055″(0.140cm)开放式筛子搅拌叶轮速度为1650±50rpm的Quadro Mill 196S(Comil)粉碎进入1000L Gallay tote。除硬脂酸镁外，颗粒外的赋形剂在650L Gallay tote混合机中于12±1rpm混合7±1分钟。此混合物在1000L Gallay tote混合机中于12±1rpm以干法粉碎制粒15±5分钟进一步混合，接着在加入硬脂酸镁起润滑作用后于12±1rpm混合6±1分钟。最后的加有润滑剂的混合物用装有强制进料器(force feeder)压片速度设为每分钟2000±300片的Unipress 27压片机压制成含有30-、60-或90mg活性盐酸cinacalcet的游离碱等价物的片剂。在压片操作的整个过程中，在预设时间间隔监测单片的片重(30-、60-与90-mg片剂的目标重量分别为180、360与540mg)、10片的平均片重、片剂硬度与厚度。有色包衣混悬液与透明包衣溶液通过向纯水中边搅拌边缓慢加入OpadryII(绿色)或OpadryClear混合均匀(≥45分钟)来制备。有色包衣混悬液与透明包衣溶液在喷雾步骤开始前脱气≥45分钟，并在预设的时间限期内使用。每批片剂在Vector Hi-Coater 48″锅中用有色与透明包衣材料进行薄膜包衣。有色包衣混悬液应用于移动的片芯床(包衣锅转速＝4至7rpm)，喷雾速度为每三支喷枪每分钟250±50克。喷枪与片芯床间的距离为约8″(20cm)至11″(28cm)，空气流量为每分钟600±200ft3(每分钟17.1±5.7m3)，包衣锅压力差保持在-0.1″(-0.25cm)至-0.3″(-0.76cm)水柱间。供给空气温度调节为80±10℃以维持排气温度为41±3℃。当透明包衣过程完成，关闭加热器与空气供给，于包衣锅转速为4至7rpm下将蜡均匀地涂布于移动的片芯床(在其温度达到≤37℃)。所得片剂旋转5±1分钟，在供给空气与排气扇开启后，所得片剂于4至7rpm的包衣锅转速下于每分钟600±200ft3(每分钟17.1±5.7m3)的供给空气中再旋转5±1分钟。包衣锅慢慢转动至片剂床的温度达到≤30℃。用Ackley ink-胶版印刷机生产双面印字片剂。所述三个处方的溶出特性依照USP 26/NF 21第711章中所述溶出试验方案用USP 2装置于约37℃、约75rpm转速下测定。所述处方的溶出特性为其中至少约75％盐酸cinacalcet从试验开始不迟于约30min由组合物中释出，列于表2。
表2 所述三个处方的含量均匀度依照以上详述的USP 26/NF 21第905章测定。所述三个处方每个的含量均匀度列于表3。
表权利要求
1.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效剂量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂，其中至少一剂量单位的所述组合物依照在USP 2装置中于约37℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验测量，在0.05N HCl中具有的溶出特性为约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
2.权利要求1的组合物，其中钙受体活性化合物选自钙模拟化合物与钙溶解化合物。
3.权利要求2的组合物，其中钙模拟化合物与钙溶解化合物选自式(I)的化合物与其药学上可接受的盐及其相应的形式，以及它们的立体异构体， 其中X1与X2，可以是相同的或不同的，各自为选自CH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰氧基与乙酰基的基团，或两个X1可共同形成选自稠合环脂族环、稠合芳环与亚甲二氧基的基团，或两个X2可共同形成选自稠合环脂族环、稠合芳环与亚甲二氧基的基团；条件是X2不为3-叔丁基；n在0至5取值；m在1至5取值；且烷基选自任选被至少一个选自饱和与不饱和的、直链、支链与环状C1-C9烷基、二氢吲哚基与硫代二氢吲哚基及2-、3-与4-哌啶基的基团取代的C1-C3烷基。
4.权利要求3的组合物，其中钙模拟化合物与钙溶解化合物选自式(II)的化合物与其药学上可接受的盐及其相应的形式， 其中X1与X2，可以是相同的或不同的，各自为选自CH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰氧基与乙酰基的基团，或两个X1可共同形成选自稠合环脂族环、稠合芳环与亚甲二氧基的基团，或两个X2可共同形成选自稠合环脂族环、稠合芳环与亚甲基二氧基的基团；条件是X2不为3-叔丁基，n在0至5取值；m在1至5取值。
5.权利要求4的组合物，其中所述药学上可接受的盐及其相应的形式选自盐酸盐与甲磺酸盐。
6.权利要求4的组合物，其中钙模拟化合物选自cinacalcet、盐酸cinacalcet与甲磺酸cinacalcet。
7.权利要求1的组合物，其中所述溶出特性为约70％至约110％目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
8.权利要求7的组合物，其中所述溶出特性为至少约75％目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
9.权利要求6的组合物，其中所述溶出特性为约70％至约110％目标量的盐酸cinacalcet从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
10.权利要求9的组合物，其中所述溶出特性为至少约75％目标量的盐酸cinacalcet从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
11.权利要求6的组合物，其中盐酸cinacalcet与甲磺酸cinacalcet为选自无定形粉末、结晶性微粒及其混合物的形式。
12.权利要求1的组合物，其中钙受体活性化合物为盐酸cinacalcet。
13.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet为选自针状微粒、棒状微粒、片状微粒及任何上述形式微粒的混合物的形式。
14.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet微粒的微粒D50小于或等于约50μm。
15.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet微粒具有在0.05NHCl中从试验开始不迟于约30分钟由组合物中有效地释放约70％至约110％目标量的盐酸cinacalcet的微粒D50。
16.权利要求15的组合物，其中盐酸cinacalcet微粒具有在0.05NHCl中从试验开始不迟于约30分钟由组合物中有效地释放至少约75％目标量的盐酸cinacalcet的微粒D50。
17.权利要求1的组合物，其中所述组合物为颗粒形式。
18.权利要求1的组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊剂与散剂的形式。
19.权利要求17的组合物，其中所述颗粒具有的颗粒D50用筛分分析法测量在约50μm至约150μm范围内。
20.权利要求19的组合物，其中所述颗粒具有的颗粒D50用筛分分析法测量在约80μm至约130μm范围内。
21.权利要求17的组合物，其中所述颗粒具有在0.05N HCl中从试验开始不迟于约30分钟由组合物中有效地释放约70％至约110％目标量的钙受体活性化合物的颗粒D50。
22.权利要求21的组合物，其中所述颗粒具有在0.05N HCl中从试验开始不迟于约30分钟由组合物中有效地释放至少约75％目标量的钙受体活性化合物的颗粒D50。
23.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet以治疗甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高中至少一种疾病的治疗有效量存在。
24.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet以治疗甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高中至少一种疾病的有效剂量存在。
25.权利要求23的组合物，其中甲状旁腺功能亢进选自原发性甲状旁腺功能亢进与继发性甲状旁腺功能亢进。
26.权利要求24的组合物，其中甲状旁腺功能亢进选自原发性甲状旁腺功能亢进与继发性甲状旁腺功能亢进。
27.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet以相对于所述组合物总重量约1％至约70％重量比范围内的量存在。
28.权利要求27的组合物，其中盐酸cinacalcet以相对于所述组合物总重量约5％至约40％重量比范围内的量存在。
29.权利要求28的组合物，其中盐酸cinacalcet以相对于所述组合物总重量约15％至约20％重量比范围内的量存在。
30.权利要求1的组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂选自非纤维素与纤维素类稀释剂、粘合剂与崩解剂。
31.权利要求1的组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅与十二烷基硫酸钠及其任何组合。
32.权利要求31的组合物，其中交联聚乙烯吡咯烷酮存在于颗粒间、颗粒内或两者组合。
33.权利要求31的组合物，其中交联聚乙烯吡咯烷酮存在于颗粒间。
34.权利要求31的组合物，其中交联聚乙烯吡咯烷酮存在于颗粒内。
35.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含重量比在约1∶1至约15∶1的范围内的微晶纤维素与淀粉。
36.权利要求35的组合物，其中所述组合物包含重量比为约10∶1的微晶纤维素与淀粉。
37.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的颗粒包含重量比在约1∶1至约10∶1的范围内的微晶纤维素与淀粉。
38.权利要求37的组合物，其中所述组合物中颗粒内的微晶纤维素与淀粉间的重量比为约5∶1。
39.权利要求31的组合物，其中微晶纤维素以相对于所述组合物总重量约25％至约85％重量比范围内的量存在。
40.权利要求31的组合物，其中淀粉以相对于所述组合物总重量约5％至约35％重量比范围内的量存在。
41.权利要求31的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮以相对于所述组合物总重量约1％至约5％重量比范围内的量存在。
42.权利要求31的组合物，其中交联聚乙烯吡咯烷酮以相对于所述组合物总重量约1％至约10％重量比范围内的量存在。
43.权利要求1的组合物，所述组合物包含(a)约10％至约40％重量比的盐酸cinacalcet或甲磺酸cinacalcet；(b)约45％至约85％重量比的至少一种稀释剂；(c)约1％至约5％重量比的至少一种粘合剂；(d)约1％至约10％重量比的至少一种崩解剂；与(e)约0.05％至约5％重量比的至少一种选自助流剂、润滑剂与粘着剂的附加剂；其中重量百分比是与所述组合物的总重量之比。
44.权利要求43的组合物，所述组合物包含相对于所述组合物总重量约0.05％至约1.5％的至少一种助流剂。
45.权利要求43的组合物，所述组合物包含相对于所述组合物总重量约0.05％至约1.5％重量比的粘着剂。
46.权利要求43的组合物，所述组合物进一步包含至少一种选自润滑剂与透明及有色包衣材料的组分。
47.权利要求43的组合物，所述组合物进一步包含相对于所述组合物总重量约1％至约6％重量比的至少一种选自透明与有色包衣材料的包衣材料。
48.权利要求43的组合物，所述组合物包含(a)约10％至约40％重量比的盐酸cinacalcet；(b)约5％至约10％重量比的淀粉；(c)约40％至约75％重量比的微晶纤维素；(d)约1％至约5％重量比的聚乙烯吡咯烷酮；与(e)约1％至约10％重量比的交联聚乙烯吡咯烷酮；其中重量百分比是与所述组合物的总重量之比。
49.权利要求48的组合物，所述组合物进一步包含相对于所述组合物总重量约0.05至约1.5％重量比的胶体二氧化硅。
50.权利要求48的组合物，所述组合物进一步包含相对于所述组合物总重量约0.05至约1.5％重量比的硬脂酸镁。
51.权利要求48的组合物，所述组合物进一步包含相对于所述组合物总重量约1％至约6％重量比的至少一种选自透明与有色包衣材料的包衣材料。
52.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet的有效剂量在约1mg至约360mg范围内。
53.权利要求52的组合物，其中盐酸cinacalcet的有效剂量在约5mg至约240mg范围内。
54.权利要求52的组合物，其中盐酸cinacalcet的有效剂量在约20mg至约100mg范围内。
55.权利要求52的组合物，其中盐酸cinacalcet的有效剂量选自约5mg、约15mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg与约360mg。
56.权利要求12的组合物，其中盐酸cinacalcet的治疗有效量在约1mg至约360mg范围内。
57.权利要求56的组合物，其中盐酸cinacalcet的治疗有效量在约5mg至约240mg范围内。
58.权利要求56的组合物，其中盐酸cinacalcet的治疗有效量在约20mg至约100mg范围内。
59.权利要求56的组合物，其中盐酸cinacalcet的治疗有效量选自约5mg、约15mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg与约360mg。
60.一种药用组合物，所述组合物包含有效剂量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂，其中至少一剂量单位的所述组合物依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验测量，在0.05N HCl中具有的溶出特性为约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
61.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含有效剂量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的颗粒；与(b)控制颗粒的粒度，以使依照在USP 2装置中于约37℃、约75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05N HCl中由组合物中释出。
62.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含有效剂量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的颗粒；与(b)控制颗粒的粒度，以使依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05N HCl中由组合物中释出。
63.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含有效剂量的钙受体活性化合物微粒与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；与(b)控制钙受体活性化合物的粒度，以使依照在USP 2装置中于约37℃、约75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05N HCl中由组合物中释出。
64.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括(a)形成包含有效剂量的钙受体活性化合物微粒与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物；与(b)控制钙受体活性化合物的粒度，以使依照在USP 2装置中于37℃±0.5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验，约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟在0.05NHCl中由组合物中释出。
65.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括在制粒机中形成包含有效剂量钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的颗粒，其中所述制粒机具约1L至约2000L范围内的容量，且其中所述制粒机含有在制粒水平相对于制粒机中干粉末的重量约10％至约50％范围内的水分。
66.权利要求65的方法，其中制粒机具约65L至约1200L范围内的容量。
67.权利要求65的方法，其中制粒机具约300L至约800L范围内的容量。
68.权利要求65的方法，其中水分在制粒水平相对于制粒机中干粉末的重量在约20％至约40％的范围内。
69.权利要求65的方法，其中水分在制粒水平相对于制粒机中干粉末的重量在约30％至约36％的范围内。
70.权利要求65的方法，其中制粒机搅拌叶轮的末端速度在约5m/s至约10m/s的范围内。
71.权利要求70的方法，其中搅拌叶轮的末端速度在约7m/s至约9m/s的范围内。
72.一种治疗至少一种选自甲状旁腺功能亢进，高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者包含有效剂量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，其中所述组合物依照在USP 2装置中于约37℃、约75r.p.m.转速下进行的溶出试验测量，在0.05N HCl中具有的溶出特性为约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
73.权利要求72的方法，其中患者为人。
74.权利要求72的方法，其中所述药用组合物的有效剂量选自约5mg、约15mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg与约360mg。
75.一种治疗至少一种选自甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者包含有效剂量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，其中所述组合物依照在USP 2装置中于37℃±5℃、75r.p.m.转速下进行的溶出试验测量，在0.05N HCl中具有的溶出特性为约50％至约125％的目标量的钙受体活性化合物从试验开始不迟于约30分钟由组合物中释出。
76.权利要求75的方法，其中患者为人。
77.权利要求75的方法，其中所述药用组合物的有效剂量选自约5mg、约15mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg与约360mg。
78.一种药用组合物，所述组合物包含(a)约10％至约40％重量比的盐酸cinacalcet；(b)约45％至约85％重量比的至少一种稀释剂；(c)约1％至约5％重量比的至少一种粘合剂；其中重量百分比是与所述组合物的总重量之比。
79.权利要求78的组合物，所述组合物进一步包含约1％至约10％的至少一种崩解剂，其中重量百分比是与所述组合物的总重量之比。
80.权利要求78的组合物，所述组合物进一步包含约0.05％至约5％的至少一种选自助流剂、润滑剂与粘着剂的附加剂，其中重量百分比是与所述组合物的总重量之比。
81.权利要求80的组合物，所述组合物包含约0.05％至约1.5％重量比的至少一种助流剂。
82.权利要求80的组合物，所述组合物包含约0.05％至约1.5％重量比的至少一种粘着剂。
83.权利要求78的组合物，所述组合物进一步包含至少一种选自润滑剂与透明及有色包衣材料的组分。
84.权利要求78的组合物，所述组合物进一步包含相对于所述组合物总重量约1％至约6％重量比的至少一种选自透明与有色包衣材料的包衣材料。
85.权利要求78的组合物，其中盐酸cinacalcet为选自无定形粉末、结晶性微粒、基质性微粒与上述任何形式的混合物的形式。
86.权利要求78的组合物，其中盐酸cinacalcet为选自针状微粒、棒状微粒、片状微粒与上述任何形式微粒的混合物的形式。
87.权利要求78的组合物，其中盐酸cinacalcet微粒的微粒D50小于或等于约50μm。
88.权利要求78的组合物，其中所述组合物为颗粒形式。
89.权利要求78的组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊剂与散剂的形式。
90.权利要求88的组合物，其中所述颗粒具有的颗粒D50用筛分分析法测量在约50μm至约150μm范围内。
91.权利要求90的组合物，其中所述颗粒具有的颗粒D50用筛分分析法测量在约80μm至约130μm范围内。
92.权利要求78的组合物，其中盐酸cinacalcet以治疗至少一种甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高中的疾病的治疗有效量存在。
93.权利要求78的组合物，其中盐酸cinacalcet以治疗至少一种甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高中的疾病的有效剂量存在。
94.权利要求92的组合物，其中所述甲状旁腺功能亢进选自原发性甲状旁腺功能亢进与继发性甲状旁腺功能亢进。
95.权利要求93的组合物，其中所述甲状旁腺功能亢进选自原发性甲状旁腺功能亢进与继发性甲状旁腺功能亢进。
96.权利要求78的组合物，其中盐酸cinacalcet以相对于所述组合物总重量约10％至约30％重量比范围内的量存在。
97.权利要求96中的组合物，其中盐酸cinacalcet以相对于所述组合物总重量约15％至约20％重量比范围内的量存在。
98.权利要求78的组合物，其中至少一种稀释剂选自微晶纤维素、淀粉及其混合物。
99.权利要求98的组合物，其中相对于所述组合物总重量，微晶纤维素以约40％至约75％重量比范围内，淀粉以约5％至约10％重量比范围内的量存在。
100.权利要求78的组合物，其中至少一种粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
101.权利要求100的组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮以相对于所述组合物总重量约1％至约5％重量比范围内的量存在。
102.权利要求78的组合物，其中至少一种崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
103.权利要求102的组合物，其中交联聚乙烯吡咯烷酮存在于颗粒间、颗粒内或两者组合。
104.权利要求102的组合物，其中交联聚乙烯吡咯烷酮存在于颗粒间。
105.权利要求102的组合物，其中交联聚乙烯吡咯烷酮存在于颗粒内。
106.权利要求98的组合物，其中所述组合物包含重量比在约1∶1至约15∶1范围内的微晶纤维素与淀粉。
107.权利要求106的组合物，其中所述组合物包含重量比为约10∶1的微晶纤维素与淀粉。
108.权利要求98的组合物，其中所述组合物中的颗粒包含重量比在约1∶1至约10∶1范围内的微晶纤维素与淀粉。
109.权利要求108的组合物，其中所述组合物中颗粒内的微晶纤维素与淀粉间的重量比为约5∶1。
110.权利要求78的组合物，所述组合物包含(a)约10％至约40％重量比的盐酸cinacalcet；(b)约5％至约10％重量比的淀粉；(c)约40％至约75％重量比的微晶纤维素；(d)约1％至约5％重量比的聚乙烯吡咯烷酮；与(e)约1％至约10％重量比的交联聚乙烯吡咯烷酮；其中重量百分比是与所述组合物的总重量之比。
111.权利要求110的组合物，所述组合物进一步包含相对于所述组合物总重量约0.05％至约1.5％的胶体二氧化硅。
112.权利要求110的组合物，所述组合物进一步包含相对于所述组合物总重量约0.05％至约1.5％的硬脂酸镁。
113.一种控制包含有效剂量钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的制剂的溶出速度的方法，所述方法包括在制粒机中生产所述处方，制粒机具有约1L至约2000L范围内的容量，且在制粒水平含有相对于制粒机中干粉末量约10％至50％范围内的水。
114.权利要求113的方法，其中钙受体活性化合物为盐酸cinacalcet。
115.权利要求113的方法，其中制粒机具有在约65L至约1200L范围内的容量。
116.权利要求113的方法，其中制粒机具有在约300L至约800L范围内的容量。
117.权利要求113的方法，其中水分在制粒水平相对于制粒机中干粉末的重量在约20％至约40％范围内。
118.权利要求117的方法，其中水分在制粒水平相对于制粒机中干粉末的重量在约30％至约36％范围内。
全文摘要
本发明涉及包含治疗有效量的钙受体活性化合物与至少一种药学上可接受的载体的药用组合物，其中该组合物具有受控溶出曲线特性。本发明还涉及制备该药用组合物的方法以及用该组合物治疗疾病的方法。
文档编号A61K31/137GK1946382SQ200480032795
公开日2007年4月11日 申请日期2004年9月10日 优先权日2003年9月12日
发明者F·J·阿尔瓦雷兹, G·G·劳伦斯, 林宏仁, 朱子琦 申请人:安姆根有限公司