专利名称：调节胞内钙的化合物的制作方法
技术领域：
本文描述的是化合物、包含此类化合物的药物组合物和药物、以及使用此类化合物来调节钙池操纵的钙(SOC)通道(store operated calcium channel)活性的方法。
背景技术：
钙在细胞功能和存活方面发挥重要作用。例如，钙是信号转导入细胞中和信号在细胞内转导的关键要素。细胞对生长因子、神经递质、激素和各种其它信号分子的反应通过钙依赖性过程来启动。几乎所有的细胞类型都以某种方式依赖胞质Ca2+信号的产生，以调节细胞功能或引发具体反应。细胞溶质(Cyt0s0Iic)Ca2+信号控制广泛的细胞功能，从短期反应(例如收缩和分泌)至细胞生长和增殖的长期调节。通常这些信号涉及Ca2+从胞内钙池(例如内质网(ER))释放和Ca2+穿过质膜流入(influx)的一些组合。在一个实例中，细胞活化从激动剂(与表面膜受体结合)开始，所述激动剂通过G蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶合。PLC活化导致产生1，4，5_三磷酸肌醇(IP3),其进而使IP3受体活化，引起Ca2+从ER中释放。然后ERCa2+的下降发信号，以活化质膜钙池操纵的钙(SOC)通道。钙池操纵的钙(SOC)流入(store-operatedcalcium(SOC) influx)是控制各种功能的细胞生理学过程，所述功能例如但不限于重填充胞内Ca2+池(Putney等人， Cell, 75,199-201，1993)、活化酶活性(Fagan 等人，J. Biol. Chem. 275 :26530-26537, 2000)、基因转录(Lewis，Annu. Rev. Immunol. 19 :497_521，2001)、细胞增殖(Nunez 等人， J. Physiol. 571. 1，57-73，2006)、和释放细胞因子(Winslow 等人，Curr. Opin. Immunol. 15 299-307, 2003) ο在一些不可兴奋细胞(例如血细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞)中，通过钙释放-活化钙(CRAC)通道(S0C通道的一种类型)发生SOC流入。钙流入机制已经被称为钙池操纵的钙进入(store-operated calcium entry) (SOCE)。基质交感分子(STIM)蛋白是SOC通道功能的主要成分，充当检测从胞内钙池消耗钙并活化SOC通道的传感器。发明概述本文描述的是式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物(下文称为“式(I)-(V) 的化合物”)、包含此类化合物的组合物和使用其来调节胞内钙的方法。在一个方面，式 (I)-(V)的化合物通过抑制钙池操纵的钙通道活性来调节胞内钙。在一个方面，式(I)-(V) 的化合物通过阻止活化的钙池操纵的钙通道复合物的活性来调节胞内钙。在一个方面，式 (I)-(V)的化合物抑制钙池操纵的钙通道的活化。在一个方面，式(I)-(V)的化合物抑制钙释放活化的钙通道的活化。在一个方面，式(ι)-(ν)的化合物调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的活性，调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的相互作用，或调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的水平或分配，或与SOC通道复合物的至少一种蛋白结合或与SOC通道复合物的至少一种蛋白相互作用。在一个方面，式(I)-(V)的化合物调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的活性，调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的相互作用，或调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的水平或分配，或与CRAC通道复合物的至少一种蛋白结合或与CRAC 通道复合物的至少一种蛋白相互作用。在一个方面，本文所描述的化合物是CRAC通道活性的选择性抑制剂。在另一个方面，本文描述的是式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药
2.权利要求1的化合物，其中R1是CO2R20
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中&是氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4是氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z是0。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中J是键。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A是苯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中苯基被至少一个R取代。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被一个R取代。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被两个R取代。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被三个R取代。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I或C1-C6烷基。
13.权利要求12的化合物，其中C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
14.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A是苯并呋喃。
15.权利要求14的化合物，其中苯并呋喃被至少一个R取代。
16.权利要求14或15的化合物，其中苯并呋喃被一个R取代。
17.权利要求14-16中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、OlClC1-C6烷基和01 3。
18.权利要求17的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
19.权利要求14-18中任一项的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X是B。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中B选自苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、苯并噁二唑、苯并噻二唑和苯并三唑。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噁唑。
23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噻唑。
24.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是吡唑并吡啶。
25.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噻二唑。
26.权利要求20-25中任一项的化合物，其中B被一个R取代。
27.权利要求20-26中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-CF3、-0H、_ OR3>-OCF3>-C = CH,-C = CRyC1-C6 亚烷基炔、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基^1-C6 杂烷基^1-C6 卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。
28.权利要求20-27中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br和I。
29.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X是D。
30.权利要求四的化合物，其中D是C3-C8环烷基。
31.权利要求四的化合物，其中D是C2-C8杂环烷基。
32.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自
33 化合物或其可用药盐盐、溶剂合物n-氧化物或前药，所述化合物选自
34 化合物或其可药用盐、溶剂合物、n-氧化物或前药。所述化合物选自
35.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自
36.式(II)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药
37.权利要求36的化合物，其中R1是CO2R2,R2是氢。
38.权利要求36或37的化合物，其中J是键。
39.权利要求36-38中任一项的化合物，其中R4是氢。
40.权利要求36-39中任一项的化合物，其中Z是0。
41.权利要求36-40中任一项的化合物，其中A是苯基。
42.权利要求36-41中任一项的化合物，其中苯基被三个R取代。
43.权利要求36-42中任一项的化合物，其中各R独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、 OH 禾口 OR30
44.权利要求36-43中任一项的化合物，其中民是甲基。
45.权利要求36-44中任一项的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
46.权利要求36-45中任一项的化合物，其中W和L1各自独立地是键。
47.权利要求36-46中任一项的化合物，其中Y是0。
48.权利要求47的化合物，其中η是0。
49.权利要求47的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、CN、0H、0R3*N02。
50.权利要求49的化合物，其中η是1。
51.化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物选自
52.药物组合物，其包含权利要求1-51中任一项的化合物和其可药用稀释剂、赋形剂、 载体或粘合剂。
53.调节钙池操纵的钙(SOC)通道活性的方法，其包括使SOC通道复合物或其一部分与权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药接触。
54.在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药，其中权利要求1-52中任一项的化合物在哺乳动物中调节CRAC活性。
55.抑制哺乳动物中活化T细胞的核因子(NFAT)的钙池操纵的钙离子进入(SOCE)活化的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药，其中权利要求1-52中任一项的化合物抑制哺乳动物中NFAT的SOCE活化。
56.通过抑制哺乳动物中NFAT的SOCE活化来降低细胞因子释放的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药，其中权利要求1-52中任一项的化合物降低哺乳动物中细胞因子释放。
57.治疗哺乳动物中自身免疫疾病、异种免疫疾病或病症或炎性疾病的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药。
58.权利要求57的方法，其中自身免疫疾病是炎性肠病、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化、舍格伦综合征、I型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣、骨关节炎、硬皮病和自身免疫性溶血性贫血。
59.权利要求57的方法，其中异种免疫疾病或病症是移植物抗宿主病、移植物排斥、特应性皮炎、变应性结膜炎、器官移植物排斥、异基因移植或异种移植和过敏性鼻炎。
60.权利要求57的方法，其中炎性疾病是葡萄膜炎、血管炎、阴道炎、哮喘、炎性肌肉疾病、皮炎、间质性膀胱炎、皮肌炎、结肠炎、克罗恩病、肝炎和慢性复发性肝炎。
61.治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药。
62.权利要求61的方法，其中所述哺乳动物的疾病、病症或病况选自肾小球肾炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、骨质疏松、湿疹、肺纤维化、甲状腺炎、囊性纤维化和原发性胆汁性肝硬化。
63.权利要求58的方法，其中所述疾病、病症或病况是类风湿性关节炎。
64.权利要求58的方法，其中所述疾病、病症或病况是牛皮癣。
65.权利要求58的方法，其中所述疾病、病症或病况是炎性肠病。
66.权利要求59的方法，其中所述疾病、病症或病况是器官移植物排斥。
67.权利要求58的方法，其中疾病、病症或病况是多发性硬化。
68.权利要求1-52中任一项化合物或其可药用盐或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况。
全文摘要
本文描述化合物和含有此类化合物的药物组合物，其调节钙池操纵的钙(SOC)通道的活性。本文还描述使用单独的此类SOC通道调节剂以及与其它化合物联合的此类SOC通道调节剂的方法，用于治疗可受益于抑制SOC通道活性的疾病或病症。
文档编号A61P19/00GK102256969SQ200980143721
公开日2011年11月23日 申请日期2009年8月26日 优先权日2008年8月27日
发明者B·戴克, E·罗杰斯, G·韦利切勒比, J·P·惠滕, J·曹, J·格里, K·A·斯陶德曼, Y·裴, Z·王 申请人:钙医学公司