专利名称：海藻糖化合物、其制造方法以及含有该化合物的药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种海藻糖化合物、其制造方法以及含有该化合物的药品。
背景技术：
作为感染性疾病，公知有由细菌、病毒或真菌引起的感染性疾病等各种病症。作为对由细菌引起的感染性疾病的治疗方法，虽然可施用抗生素，然而可耐受抗生素的病菌的出现已成为问题；此外，还产生耐药菌院内感染的问题。进一步，抗生素的施用还已产生机会性感染(opportunistic infection)的问题，此类感染普遍出现在HIV感染者、或以抗癌剂治疗的患者、老人、小孩等免疫力低下的患者中。进一步地，在受到0-157等病原性大肠杆菌或痢疾志贺菌感染时，体内会产生 Vero毒素(verotoxin)，尤其是抵抗力差的老人或小孩，有时还会呈现并发溶血性尿毒症综合征等严重症状。对于此类感染性疾病，有时也可施用抗生素，但有人指出，由于施用抗生素后细菌被杀死，细菌内部的毒素会立刻排放至细菌外部，反而会有情况恶化的危险性。 然而，另一方面，如0-157这样，仅摄入数百至数千个细菌即可发病的传染性强的感染性疾病的情况下，为了预防二次感染，也有不得不选择施用抗生素的状况。作为其他治疗方法， 一般认为约10%的0-157病例中会并发溶血性尿毒症综合征，此时虽然可以进行血浆交换或透析疗法等，但不论哪种都可以说是对患者负担很大的治疗方法。此外，作为对细菌产生的毒素的处理方法，优选为对症疗法，作为其他方法，虽可列举毒素吸附剂的使用或抵抗毒素的抗体的使用等，但以活性炭等吸附的方法也会引起便秘等副作用，另外对于抗体的使用，从必须开发抵抗各种毒素的抗体的方面来说也是不便利的。因此，正在摸索对由此类病原菌引起的感染性疾病的治疗或抑制其发病的方法， 最近，在尝试不施用抗生素，而通过提高患者自身免疫力的方法来治疗或预防感染性疾病。已对各种化合物进行了研究以找出提高患者免疫力的物质。作为来自天然物质的成份的一例，已知有海藻糖的二酯化合物，即海藻糖二霉菌酸酯(trehalose dimycolate, TDM)与海藻糖二杆菌分枝菌酸酯(trehalose dicorynomycolate, TDCM)。TDM被发现作为存在于结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)细胞表层的糖脂质，已知其显示出免疫赋活活性及抗癌活性。另外，作为碳数少于TDM的同系物，TDCM已经自同族的棒状杆菌 (Corynebacterium spp)中分离出，并且已明确TDCM及其立体异构体均显示出免疫赋活活性及抗癌活性。然而，TDM及TDCM的毒性很强而无法作为药品使用。因此，为了作为药品使用，有必要合成维持或增强活性且使其毒性降低的化合物。因此，作为TDM的衍生物，已经合成出海藻糖与脂肪酸的酯类，即海藻糖6，6’ - 二酯化合物，并完成了其毒性试验、巨噬细胞活化作用等试验(参照非专利文献1)。在该文献中，已就β-羟基的有无、其脂质的烷基部分的长度为碳数30、32、48的化合物、和将糖与脂质之间的酯键替换成酰胺键的化合物等进行研究。在毒性方面，已考证出酯键和长链脂肪酸对毒性有重要影响。然而在该文献中，虽然记载了侧链脂肪酸部分的碳数为30的化合物等，但并未为了获得活性高且毒性低的化合物，对糖与侧链的结合形式、侧链脂肪酸的取代基的有无、或构成侧链脂肪酸烷基的长度等进行全面性的研究和优化，而是仅对上述数个化合物偶发地进行试验。此外，对免疫赋活作用的内容也未进行详细研究。另一方面，关于TDM衍生物，本发明的发明人等已合成出具有酯键或酰胺键，且将 β位羟基换成氢原子或甲氧基的衍生物等(参照专利文献1)。然而，该文献所记载的衍生物，其脂肪酸的烷基部分为具有约7个碳原子的比较短的烷基，而且其活性也仅测定了作为 A3 腺苷受体拮抗剂(adenosine A3receptor antagonist)的活性。因此，本发明的发明人等成功地合成了将TDCM的羟基换成氢原子，且在消去手性碳(asymmetric carbon)的同时，将酯键换成酰胺键的TDCM酰胺衍生物，并且已确认这些酰胺衍生物的免疫赋活作用(参照专利文献幻。然而，后来确定这些酰胺衍生物具有诱发癌症的作用，不得不放弃将其作为药品化合物来使用的意图。因此，对于由病原菌引起的各种症状，至今仍未确立非常有效且安全性高的使用 TDM或TDCM的衍生物来治疗或抑制发病的方法，因而期望确立有效且安全的治疗或抑制发病的方法。[专利文献 1]W02007/111214[专利文献 2] W02008/093700[非专利文献 l]Numata 等，Chem. Pharm. Bull. (1985), 33 (10), 4544-4555
发明内容
[发明要解决的问题]在合成TDM、TDCM的衍生物时，由于TDM、TDCM其本身毒性很强，因而有必要合成具有活性且毒性低的化合物。现有技术中虽然已知有数个TDM或TDCM的变型，但TDM及TDCM 是糖脂质，并且糖链中羟基多、极性也高，在合成时有时会有困难，因而至今仍无法确定何种构造与何种活性相关联的构造活性相关性。因此，本发明的目的在于制造多个TDM及TDCM的衍生物，并提供活性高且毒性低的化合物及含有该化合物的药品。此外，作为现有技术，使用抵抗病原菌的抗生素的目的是阻碍大肠杆菌的生长、杀灭大肠杆菌以不使大肠杆菌排放毒素，对产生的毒素本身并无法达到无毒化。而本发明的目的在于提供一种即使在细菌增殖而产生毒素的情况下，也可以降低毒素毒性的药品。[解决问题所采用的手段]本发明的发明人等发现，式(1)表示的海藻糖二酯化合物对病原菌引起的感染性疾病显示出优异的抗菌活性，并且毒性很低。此外，发现在式(1)表示的海藻糖二酯化合物中，X SR1-CHR2-J'为R/ -CHIV -的化合物，并且作为脂质部分的支链形式，特别是η及 η’均为0的化合物(以下称为α -支链型化合物)，以及特别是η及η’均为1的化合物 (以下称为支链型化合物)是特别优异的化合物。进一步地，发现式(1)表示的海藻糖二酯化合物中，在式(1)中札、R2> R1'或IV表示的烷基链部分，在碳数为10及14等特定的长度时，活性有呈现极大化的趋势。进一步地，在上述文献等中，此前一直未提及海藻糖二酯化合物即使是在给予由病菌产生的毒素本身的情况下也可作为抗菌剂使用，然而本发明的发明人等发现，在小鼠体内(in vivo)试验中，本发明的海藻糖二酯化合物不仅在施用病菌时，而且在施用由病菌产生的毒素本身时也有效。本发明提供一种以下式⑴表示的化合物[化1][式中，X为苯基、萘基或以R1-Offi2-表示的基团，X’为苯基、萘基或以 R1' -CHR2'-表示的基团，此处，R^IV、&及IV各自独立地是氢原子或C1-C21烷基，就R^IV、&、&，而言， 各烷基中的氢原子可以羟基或烷氧基取代，各烷基的全部或一部分也可形成4-8元环，此外，R1及&、R1 ’及IV可分别互相连接而形成4-8元环，且η及η’各自独立地是O至3的整数。但排除以下化合物(I)XSR1-Offi2^X'为 R1' -CHR2' -，&、! /、&&&，各自独立地是氢原子或不具有取代基且直链的C1-C6烷基，且η及η’为O的化合物；以及(2)Χ 为 R1-Offi2-, X，为 R1' -CHR2' -，R1, R/、&及1 2，为 C14 直链烷基，且 η 及 η， 为O的化合物]。本发明还提供一种含有式(1)表示的化合物及药理学上可容许的载体的药物组合物。本发明还提供一种含有式(1)表示的化合物及药理学上可容许的载体的药物组合物，其中，该药物组合物用作免疫赋活剂、巨噬细胞活化剂、中性粒细胞活化剂、用于活化吞噬细胞的吞噬作用的试剂、抗细菌感染剂或细菌毒素中和剂。本发明还提供一种式(1)表示的化合物的用途，该化合物用于制造以下药物组合物，该药物组合物用作免疫赋活剂、巨噬细胞活化剂、中性粒细胞活化剂、用于活化吞噬细胞的吞噬作用的试剂、抗细菌感染剂或细菌毒素中和剂。本发明还提供一种用于预防或治疗哺乳动物的感染性疾病的方法，所述哺乳动物包括人，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的以式(1)表示的化合物。本发明还提供一种细菌毒素中和剂，其特征在于，所述中和剂含有以下式(2)表示的化合物
(式1)
7
[化2]
权利要求
1. 一种由下式(1)表示的化合物， [化1]式(1)
2.如权利要求1所述的化合物，其中，X为R1-CHR2-，且X’为R1'CHR2'-。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，礼、礼’、1 2及1 2’各自独立地是直链C7-C21烷基， 且η及η’各自独立地是0或1。
4.如权利要求2所述的化合物，其中，礼、礼’、1 2及1 2’各自独立地是直链C8-C16烷基， 且η及η’为0。
5.如权利要求2所述的化合物，其中，礼、礼’、1 2及1 2’各自独立地是直链C9-C14烷基， 且η及η’为1。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，R1与R1'相同，&与1 2’相同，且η与η’相同。
7.如权利要求1所述的化合物，其为下述化合物中的任一种化合物 6，6’ -双-0-(2-辛基癸酰基)_ α，α，-海藻糖、.6，6，-双-0-(2-壬基i^一酰基)-α，α，-海藻糖、 6,6'-双-0-(2-癸基十二酰基)_ α，α，-海藻糖、 6，6，-双-0-(2_i烷基十三酰基)_ α，α，-海藻糖、 6,6'-双-0-(2-十二烷基十四酰基)-α，α，-海藻糖、 6，6，-双-0-(2-十三烷基十五酰基)_ α，α，-海藻糖、 6,6'-双-0-(2-十五烷基十七酰基)_ α，α ’ -海藻糖或.6,6'-双-0-(2-十六烷基十八酰基)_ α，α，-海藻糖。
8.如权利要求1所述的化合物，其为下述化合物中的任一种化合物 6，6，-双-0-(3-壬基十二酰基)_ α，α，-海藻糖、.6，6，-双-0-(3-癸基十三酰基)_ α，α，-海藻糖、 6,6'-双-0-(3-十一烷基十四酰基)-α，α，-海藻糖、 6，6，-双-0-(3-十二烷基十五酰基)_ α，α，-海藻糖、 6，6，-双-0-(3-十三烷基十六酰基)_ α，α，-海藻糖或 6,6'-双-0-(3-十四烷基十七酰基)_α，α ’ -海藻糖。
9.如权利要求1所述的化合物，其为下述化合物中的任一种化合物 6,6'-双-0-(2-癸基十二酰基)_ α，α，-海藻糖、.6，6，-双-0-(3-壬基十二酰基)_ α，α，-海藻糖、 6，6，-双-0-(3-十三烷基十六酰基)_ α，α，-海藻糖或 6,6'-双-0-(3-十四烷基十七酰基)_α，α ’ -海藻糖。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-9中任一项所述的化合物及药理学上可容许的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物作为免疫赋活剂、巨噬细胞活化剂、中性粒细胞活化剂、用于活化吞噬细胞的吞噬作用的试剂、抗细菌感染剂、细菌毒素中和剂或抗癌剂使用。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物的用途，所述用途是用于制造作为免疫赋活剂、巨噬细胞活化剂、中性粒细胞活化剂、用于活化吞噬细胞的吞噬作用的试剂、抗细菌感染剂、细菌毒素中和剂或抗癌剂使用的药物组合物。
13.一种预防或治疗哺乳动物的感染性疾病或癌症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物，所述哺乳动物包括人。
14.一种细菌毒素中和剂，所述中和剂含有由下式( 表示的化合物 [化2]
15. 一种细菌毒素中和剂，所述中和剂含有下述任一化合物 6,6'-双-0-(2-癸基十二酰基)_ α，α，-海藻糖、 6,6'-双-0-(2-十四烷基十六酰基)_α，α ’ -海藻糖、 6，6，-双-0-(3-壬基十二酰基)_ α，α，-海藻糖、 6，6，-双-0-(3-十三烷基十六酰基)_ α，α，-海藻糖、或 6,6'-双-0-(3-十四烷基十七酰基)_α，α，-海藻糖。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种免疫赋活活性高且毒性低的海藻糖化合物。本发明所述的海藻糖化合物由下式(1)表示[式中，X及X’表示苯基、萘基或R1-CHR2-等，R1及R2表示各种C7-C21烷基等，n及n’表示各自独立的0至3的整数]。本发明化合物对巨噬细胞及中性粒细胞显示出很高的活化作用。[化1]
文档编号A61P35/00GK102203110SQ20098014362
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月31日
发明者今川洋, 小田真隆, 山本博文, 樱井纯, 西沢麦夫 申请人:大塚化学株式会社