专利名称：制备α－氨基羧酸酰胺的方法
背景技术：
本发明涉及制备α-氨基羧酸酰胺的方法。这类酰胺可用作用于治疗心血管疾病的N-取代杂环药物组合物的中间体，所述心血管疾病包括高血压、青光眼、糖尿病性视网膜病和肾机能不全。具体地，所述药物组合物对血管紧张素II具有拮抗作用，血管紧张素II是一种强有效的血管加压药。
制备α-氨基羧酸酰胺的常规方法具有多种缺陷，包括收率低、纯度低、在合成路线中需要许多步骤以及复杂的分离方案。Abramov等人，Zhurnal Organ.Khimii，20(7)，p.1243-1247(1984)中公开了一种合成酰胺路线，该文献指出利用以氧化锰形式存在的锰，由相应的α-氨基腈制备α-氨基酰胺和α-氨基酸。其反应时间是不可取的，较长的反应时间导致生成氨基酸；另外，还发生了起始氰醇和酮的逆转。
另一个有些类似的反应路线公开在Johnson等人，J.Org.Chem.27，p.798-802(1962)中。该方法涉及在存在醇的条件下，氨基腈与无水HCl反应。将氨基腈溶解在正丁醇中，然后用无水HCl处理，在室温下搅拌24小时。接着回流反应混合物1小时，生成了作为中间体的亚胺酸酯盐酸盐，该盐酸盐在加热下分解成了相应的酰胺和烷基氯；烷基氯以反应副产物生成。
美国专利5,352,788公开了一种合成方法，该方法涉及用浓硫酸水解氨基腈的草酸盐，接着用氨处理，再用含5％甲醇的氯仿萃取。然而，该方法具有许多缺陷。
因此，本发明一个目的在于提供一种直接由相应的氨基腈制备氨基酰胺的方法。
本发明的进一步目的在于提供一种在不伴随产生可能有害的副产物的条件下由氨基腈以高收率制备氨基酰胺的方法。
本发明再进一步的目的在于提供在不需要复杂分离步骤的条件下由氨基腈制备氨基酰胺的方法。
发明概要本发明克服了现有技术中的问题，提供了通过酸解直接由氨基腈以高收率和高纯度制备α-氨基羧酸酰胺的方法。该方法包括在存在水、强矿物酸如HCl和有机溶剂条件下，直接由相应的氨基腈制备酰胺盐酸盐，所述有机溶剂为所得氨基腈的盐不溶或基本不溶的溶剂。例如在HCl情况下，盐酸盐可容易地从溶剂中沉淀出来，通过过滤即可以高纯度分离出产品。溶剂和过量的HCl可循环使用而不发生明显颜色改变和产品质量降低。
发明详述只要相应的盐不溶于所使用的溶剂，本发明可与任何α-氨基羧酸结合使用。适当的α氨基羧酸包括缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸和亮氨酸，其中特别优选甘氨酸、亮氨酸和环亮氨酸。
氨基腈实质上是指与所需α-氨基羧酸相应的任何α-氨基腈，可通过本领域技术人员公知的方法，由相应的酮制备。例如，于适当溶剂(如甲醇)中的酮可与氨源(如氨和氯化铵)和氰化物源(如碱金属氰化物)反应，通过用二氯甲烷萃取回收所得氨基腈并干燥。
根据本发明，氨基腈溶解在氨基羧酸酰胺盐容易在其中沉淀的溶剂中。适当的溶剂包括二烷基醚，如乙醚；二烷基乙二醇，如乙二醇的二甲基、二乙基、二丁基、丁基甲基和丙基乙基醚；仲醇，如异丙醇(优选无水)；烃类，如庚烷和己烷；和酮类，如丙酮。具体的溶剂必须选择其中氨基腈具有足够的溶解度以被酸解且反应所生成的盐至少基本上不溶的溶剂，从而保证产物容易从反应介质中分离出来。随着盐在溶剂中的溶解度增加，收率将会降低。优选醚溶剂，其中二甲氧基乙烷是特别优选的溶剂。
将水加入到反应介质中，基于所使用的氨基腈的量，水量优选为约0.5至4当量，最优选基于所使用氨基腈量，水的用量为1当量。极度过量的水可导致生成氨基酸，而不是生成所需的酰胺。然后将反应混合物冷却至0-50℃的温度范围，优选约30℃以下，最优选为约10℃；在保持反应温度为上述范围，优选为约30℃以下的条件下，加入适当强度的矿物酸。过高的温度会导致不希望的副反应。适当的矿物酸包括HCl、HBr、H2SO4、甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸。由于过量的水对反应有害，如导致生成烷基氯，所以优选以无水形式加入强矿物酸，特别是已经将适当的水量存在在系统中时。为了减少反应时间，应当加入适量的矿物酸，约1至约6当量，优选3-4当量。酸优选在例如60分钟内加入。加酸一旦完成，立即密闭反应混合物，温热至约40℃或较高以有效进行向α-氨基羧酰胺盐的转化，使反应完全(约4-20小时)，冷却。由于温度高于40℃时酸气损失至空气中会成为问题，所以优选使用密闭系统。在温度低于40℃时，反应会进行得非常缓慢。所得酰胺盐容易沉淀出来，所以分离和纯化非常容易。通过过滤收集盐并用另外的溶剂进行洗涤。通过加入适当的碱试剂，可很容易地将所生成的酰胺盐转变成游离酰胺酸，所述碱试剂包括氢氧化铵或碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
对于制备环亮氨酸酰胺，其理论反应机理可通过下述反应式具体说明
实施例1利用文献中常用的方法制备环戊酮氨基腈。将环戊酮氨基腈(40.00g，0.36mol)加入到安装有机械搅拌器、热电偶和气体进口管的500ml圆底烧瓶中，在加入131g二甲氧基乙烷(DME)和6.55g(0.36mol)水之后，将反应冷却至＜10℃。在保持反应温度低于30℃条件下，向反应混合物中鼓入无水HCl(53.14g，1.46mol)。HCl在60分钟时间内加完。密闭反应混合物，温热至40℃8小时，然后冷却至10℃。通过过滤收集环亮氨酸酰胺盐酸盐(49.40g，0.30mol，83.3％)，为白色固体，用另外的26g DME洗涤。从滤液分离另外的产物。用碱性试剂，可将盐酸盐容易地转变成酸。
实施例2
在125ml Erlenmeyer烧瓶中，将2.8g(0.05mol)无水液态甘氨酰腈溶解在1，2-二甲氧基乙烷中。在冷却至所需温度条件下，向烧瓶中鼓入9.2g无水HCl。加入0.9g(0.05mol)水，反应混合物在所需温度下搅拌6小时。过滤产物，用另外的溶剂洗涤，真空干燥。酰胺的收率为92.0％。
实施例3将异丙醇置于安装有搅拌器、温度计、气体进口管和冷凝器的5升烧瓶中。烧瓶在冰-盐浴中冷却，通过圆筒加入HCl，直至饱和-吸入600g。一次加入甘氨酰腈盐酸盐，去掉冷却浴。烧瓶通过连接管与冷凝器相连，烧瓶在冰浴中冷却，收集异丙基氯。当开始收集异丙基氯时，将反应混合物慢慢加热至约60℃。温度升至78-92℃并保持3.5-4小时。冷却过夜之后，收集所得固体并空气干燥，得到309g粗产物，收率为93％。回收到37％异丙基氯。
权利要求
1.制备α-氨基羧酸酰胺的方法，该方法包括，在存在水和存在产生的所述酰胺的盐在其中沉淀的有机溶剂的条件下，将α-氨基腈与强的矿物酸反应。
2.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂选自二烷基醚、二烷基乙二醇醚和仲醇。
3.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为二甲氧基乙烷。
4.根据权利要求1的方法，其中所述反应在密闭系统中进行。
5.根据权利要求1的方法，其中所述强矿物酸为盐酸。
6.根据权利要求1的方法，其中所述强矿物酸为无水盐酸。
7.根据权利要求1的方法，该方法进一步包括将所述酰胺的所述盐与碱试剂接触。
8.根据权利要求7的方法，其中所述碱试剂为碱金属氢氧化物。
9.根据权利要求1的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为甘氨酸酰胺。
10.根据权利要求2的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为甘氨酸酰胺。
11.根据权利要求5的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为甘氨酸酰胺。
12.根据权利要求1的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为亮氨酸酰胺。
13.根据权利要求2的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为亮氨酸酰胺。
14.根据权利要求5的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为亮氨酸酰胺。
15.根据权利要求1的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为环亮氨酸酰胺。
16.根据权利要求2的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为环亮氨酸酰胺。
17.根据权利要求5的方法，其中所述α-氨基羧酸酰胺为环亮氨酸酰胺。
18.根据权利要求1的方法，其中，基于所述腈，酸加入量为1-6当量。
19.根据权利要求1的方法，其中，基于所述腈，存在1当量的水。
全文摘要
本发明涉及通过酸解直接由氨基腈以高收率和高纯度制备α－氨基羧酸酰胺的方法。该方法包括在存在水、强矿物酸(如无水HCl)和有机溶剂条件下,直接由相应的氨基腈制备酰胺盐,如酰胺盐酸盐,所述有机溶剂为所得酰胺盐不溶或基本不溶的溶剂。适当的有机溶剂包括二烷基醚、二烷基乙二醇醚和仲醇。
文档编号C07C237/06GK1244858SQ97181422
公开日2000年2月16日 申请日期1997年12月22日 优先权日1997年1月16日
发明者R·R·戈德特, J·B·斯塔尔曼 申请人:汉普郡化学公司