专利名称：作为mglur5受体的变构调节剂的双环噻唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的双环噻唑，其为代谢型谷氨酸受体亚型5 ( “mGluR5”)的正向变构调节剂，且其可用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍及其中mGluR5亚型受体涉及的疾病。本发明还涉及包含此类化合物的药用组合物，涉及制备此类化合物及组合物的方法，及此类化合物及组合物用于预防及治疗其中涉及mGluR5的疾病的用途。
背景技术：
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要作用，例如学习及记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及心血管功能的调节。而且，谷氨酸是数种不同神经及精神疾病的中心，在此存在谷氨酸能神经传递的不平衡。谷氨酸通过离子移变的谷氨酸受体通道(iGluRs)，以及NMDA、AMPA及红藻氨酸受体(kainate receptors)的活化作用而介导突触神经传递,这些受体负责快速兴奋传导相关(Kew and Kemp Psychopharmacol. , (2005), 179:4-29)。此外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，其具有更多促成突触功能的微调的调节作用。谷氨酸通过结合至受体的大型细胞外氨基末端结构域而活化mGluRs，此处称为正构点结合位点。此结合在受体中引发构型变化，其导致G-蛋白及细胞内信号通路的活化。mGluR5及NMDA受体共同表达在海马、皮层及纹状体内。mGluR5通过PKC-及Sre-依赖机制而强化NMDA受体功能。阻断mGluR5或NMDA受体损伤认知功能，而活化mGluR5或NMDA受体使安非他明扰乱的前脉冲抑制(PPI)正常化。刺激mGluR5受体被推测可使精神分裂症中的NMDA受体机能减退正常化。mGluR5正向变构调节剂(PAM)对于认知、精神分裂症病人的正及负症状、及不同形式的痴呆中的认知缺陷及轻度认知受损具有有利的效应。迄今为止，大部分可用的靶向mGluRs药理学工具是正构位配体，其与该家族的数个成员交互作用，因为其结构与谷氨酸类似而具有有限的生物利用率(Scho印P D. D. etal. Neuropharmacology (1999), 38(10)，1431-1476)。开发在 mGluRs 起作用的选择性化合物的新途径是鉴定通过变构机理起作用，通过结合至不同于高度保守的谷氨酸结合位点调节受体的分子。mGluRs的正向变构调节剂最近已经作为提供这种有吸引カ的替代物的新的药理学实体出现。已经发现针对几种mGluR亚型的这类分子(综述于Mutel (2002)Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8)。W0-2005/082856、W0-2007/023242 和 TO-2007/023290 (Merz)公开作为 I 类mGluRs的调节剂的四氢喹啉酮。WO 2008/151184 (Vanderbilt大学)公开苯甲酰胺作为 mGluR5 正向变构调节剂。此外，还从 W0-2008/060597 (Vertex)、W0-2008/076562(Lilly)、W0-2008/ 001076 (UCB)、TO-2008/066174 (Lilly)和 TO-2006/066174 (EliLilly)知道稠合噻唑化合物。2010年4月I日公布的US 2010/0081690 (Addex Pharma,
S.A.)公开噁唑衍生物作为mGluR5的正向变构调节剂。2008年I月31日公布的WO2008/012010 (UCB Pharma, S. A.)公开了不同于本文公开的以噻唑环的2-位上的基团作为组胺H3-受体配体的稠合噁唑和噻唑。2010年10月7日公布的WO 2010/114971(Sepracor Inc.)公开双环化合物并提供它们作为mGluR5 NAMs的活性数据；列举的化合
物没有一个在双环核上含有羰基。本发明的目的是提供具有超过先前化合物的改善的平衡性质，尤其是，有利的性质，诸如良好的吸收、分布、代谢和排泄(AdMe)概况、良好的稳定性和如例如在平行人工膜渗透性试验(PAMPA)中测定的渗透性的新的化合物。发明概述
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体5调节活性的化合物，所述化合物具有式(I)
.ス
'X
Α-Λ I I
Rl N 'ノ
(I)
及其立体异构形式，
其中
X选自CH2和NR2 ；
A选自1，2-こニ基；1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基；
R1选自苯基；被I或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被I或2个卤代取代基取代的批唳基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基；
R2选自氢；甲基；甲氧基こ基；芳基；苄基；和其中苯基部分被I或2个卤代取代基取代的节基；
其中芳基是任选被选自甲基、甲氧基、氰基、氟代、氯代、三氟甲基和三氟甲氧基的I或2个取代基取代的苯基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。本发明还涉及含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。而且，本发明涉及用作药物的式(I)化合物和涉及用作治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的式(I)化合物。本发明还涉及根据式(I)的化合物或根据本发明的药用组合物在制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。而且，本发明涉及式(I)化合物与另ー种药剂组合用于制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。而且，本发明涉及根据本发明的药用组合物的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物紧密混合。本发明还涉及含有式(I)化合物和其它药物的产品，作为同时、単独或相继用于预防、治疗或防止神经病学和精神病学障碍和疾病的联合制剂。本发明化合物的化学名称是根据化学文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)认同的命名规则，使用 Advanced Chemical Development, Inc.软件(ACD/Nameproduct version 10. 01 ；Build 15494, I Dec 2006)生成。在互变异构形式的情形中，生成描述该结构的互变异构形式的名称。但是，应该清楚的是其它没有描述的互变异构形式也包括在本发明的范围内。发明详沭。定义
如本文単独或作为另ー个基团的一部分采用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别优选氟代。
如本文単独或作为另ー个基团的一部分采用的术语“烷基”，除非另有说明，指饱和直链或支链烃基团，其包括但不限于甲基、こ基、I-丙基、I- 丁基、I-戊基、I-甲基こ基、I, I- _■甲基こ基、2_甲基丙基、3_甲基丁基、1,2- _■甲基丙基、I-己基、1,2，2-ニ甲基丙基、I-こ基-2，2-ニ甲基丙基、1，1,2, 2-四甲基丙基、I-庚基和I-辛基。如本文単独或作为另ー个基团的一部分采用的术语“(V3链烷ニ基”除非另有说明，例如，指具有1-3个碳原子的ニ价直链或支链饱和烃基诸如，亚甲基；1，2_こニ基；1，3-丙ニ基；和它们的支链异构体。在另ー个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中 X选自CH2和NR2 ；
A选自1，2-こニ基；1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基；
R1选自苯基；被I或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被I或2个卤代取代基取代的批唳基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基；
R2选自氢；甲基；甲氧基こ基；苄基；和其中苯基部分被I或2个卤代取代基取代的苄
基;
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。在又一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中 X选自CH2和NR2 ；
A选自1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基；
R1选自苯基；被I或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被I或2个卤代取代基取代的批唳基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基；
R2选自氢；甲基；甲氧基こ基；苄基；和其中苯基部分被I或2个卤代取代基取代的苄
基;
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。在另ー个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中 X选自CH2和NR2 ；
A选自1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基；
R1选自苯基；吡啶基；和被I或2个氟代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基；
R2选自氧；甲基；甲氧基こ基；节基；和其中的苯基部分被I或2个氣代取代基取代的节基;
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。在另ー个优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中 X选自CH2和NR2 ；
A选自1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基；
R1选自苯基；吡啶基；和被I或2个氟代取代基取代的吡啶基； 或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基；
R2选自氢*;甲基；甲氧基こ基；和节基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。在另ー个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中 X选自CH2或NR2 ；
A选自1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基；
R1选自苯基；吡啶-3-基；和5-氟-吡啶-3-基；
R2选自氧；甲基；2-甲氧基こ基；和节基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一个实施方案中，X是NR2。在一个实施方案中，X是CH2。在一个实施方案中，A选自1，2-こ烯ニ基和1，2-こ炔ニ基。在一个实施方案中，A是1，2_こ炔ニ基。在另ー个实施方案中，当X为CH2吋，R1-A共同为被甲基取代的3，4_ ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基。在另ー个实施方案中，当X为CH2时R1选自任选被氟代取代基取代的苯基和吡啶基。在另ー个实施方案中，当X为CH2吋，R1是任选被氟代取代基取代的吡啶基。在另ー个实施方案中，当X为CH2吋，R1是5-氟-3-吡啶基。在另ー个实施方案中，R1是苯基。在另ー个实施方案中，R2选自氢、甲基、2-甲氧基こ基和苄基。在又一个优选实施方案中，R2选自甲基；甲氧基こ基；和苄基。在另ー个实施方案中，R2是2-甲氧基こ基。在另ー个实施方案中，R2是H。在另ー个实施方案中，R2是甲基。在另ー个实施方案中，R2是苄基。在另ー个实施方案中，芳基是任选被选自甲基、甲氧基、氟代基和三氟甲基的I或2个取代基取代的苯基。在另ー个实施方案中，芳基是任选被I或2个氟代取代基取代的苯基。认为上述感兴趣的各实施方案的全部可能组合都涵盖在本发明范围内。具体化合物可选自
5，6-ニ氢-2-(苯こ炔基)-7 (4H)-苯并噻唑酮；
2- [ (5-氟-3-吡啶基)こ炔基]-5，6- ニ氢-7 (4H)-苯并噻唑酮；6，7-ニ氢-2-(苯こ炔基)-噻唑并[5, 4-c]吡啶-4(5H)_酮；
6，7-ニ氢-5-甲基-2-(苯こ炔基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)_酮；
5，6- ニ氢-2- [ (E) -2-苯こ烯基]-7 (4H)-苯并噻唑酮；
5，6-ニ氢-2-(2-苯こ基)-7 (4H)-苯并噻唑酮；
2-(4-甲基-3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-5，6- ニ氢-1，3-苯并噻唑-7 (4H)-酮；
5，6- ニ氢-2- (3-吡啶基こ炔基)_7 (4H)-苯并噻唑酮；
6，7-ニ氢-5-(2-甲氧基こ基)-2-(苯こ炔基)-噻唑并[5, 4-c]吡啶_4(5H)_酮；和 6，7-ニ氢-2-(苯こ炔基)-5-(苯基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)_酮；
为药学上可接受的盐和溶剂合物。为治疗应用，式(I)化合物的盐是其中的抗衡离子是药学上可接受的那些。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于，例如，制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否为药学上可接受的，都包括在本发明范围内。将药学上可接受的盐定义为包含根据式(I)的化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。可通过用适当的酸，例如无机酸，例如氢卤酸(具体为盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如こ酸、羟こ酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙ニ酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、こ磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸和扑酸处理根据式(I)的化合物的碱形式，得到所述盐。相反地，可用适当的碱处理，将所述盐形式转化为游离碱形式。也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含有酸性质子的根据式(I)的化合物转化为其有治疗活性的无毒碱盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱和碱土金属盐，具体为锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺诸如甲胺、こ胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、ニ甲胺、ニこ胺、ニこ醇胺、ニ丙胺、ニ异丙胺、ニ正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三こ胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，海巴明盐，和与氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸形成的盐。相反地，可用适当的酸处理，将所述盐形式转化为游离酸形式。术语溶剂合物包含式(I)化合物可形成的溶剂加成形式及其盐。这类溶剂加成形式的实例有，例如，水合物、醇合物等。如前文或后文所用的，术语“立体化学异构形式”或“立体异构形式”定义式(I)化合物可能拥有的全部可能异构形式。除非另有介绍或说明，化合物的化学名称意指全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。本发明还涵盖基本不含，即涉及少于50%，优选少于20%，更优选少于10%，优选少于5%，尤其是少于2%和最优选少于1%的其它异构体的式(I)化合物及其盐和溶剂合物的每个单独的异构形式。因此，例如，当指定式(I)化合物为(R)时，这意味着该化合物基本不含(S)异构体。立构中心可具有R-或S-构型；ニ价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。涵盖双键的化合物可能在所述双键上具有E-或Z-立体化 学。式(I)化合物的立体异构形式包括在本发明范围内。根据CAS系统命名法約定，当已知绝对构型的两个立构中心存在于ー个化合物中时，R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)为最少数量的手性中心，參比中心。用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二个立构中心的构型，其中R*—直被规定为參比中心，[R*, R*]表示具有相同手性的中心,而[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果该化合物中最少数量的手性中心具有S构型和第二中心是R，则立体描述符将规定为S-[R*，S*]。如果用“ α ”和“ β ”:具有最少环数量的环系统中的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置总是任意地处于环系统确定的參考平面(mean plane)的“ α ”位。相对于參比原子上的最高优先取代基的位置的环系统中其它不对称碳原子(根据式(I)的化合物中的氢原子)上的最高优先取代基位置，如果在环系统确定的參考平面的同侧，命名为“ α ”，或者，如果在环系统确定的居中平面的另ー侧，为“ β ”。在本申请的结构中，尤其是当就根据式(I)的化合物提及的元素，包括无论是天然生成还是合成制备的，无论是具有天然丰度还是呈同位素富集形式的该元素的全部同位素和同位素混合物。放射性标记的式(I)化合物可含有选自3H、nC、18F、122I、123I、125I、mI、75BiV6BiV7Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、nC和18F。制备 根据本发明的化合物通常可以通过一系列的步骤制备，各步骤是技术人员已知的。具体地，可根据以下合成方法，制备该化合物。可合成呈各对映异构体的外消旋混合物形式的式(I)化合物，可根据本领域已知的拆分程序相互分离各对映异构体。可通过与适用的手性酸反应，将外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映异构体盐形式。随后，例如，通过选择性或分级结晶，分离所述的非对映异构体盐形式，并通过碱从中释放各对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构体形式的供选择方法涉及采用手性固定相的液相层析法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自相应的适当原料的纯立体化学异构形式，前提是所述反应立体有择地发生。A.最终化合物的制备。实验稈序I
可根据反应流程(la),通过式(II)中间体和式(III)中间体间的Sonogashira偶合制备其中A是-C E C-的根据式(I-a)的化合物。在适用的惰性反应溶剂例如，DMF中，在适用的碱，例如，三こ胺、Pd-络合物催化剂例如，PdCl2(PPh3)2的存在下，在热条件诸如，例如在80°C _120°C下，例如，加热反应混合物，进行反应。可通过本领域技术人员从文献中描述的反应程序中选择供选择的Sonogashira反应条件。在反应流程(Ia)中，所有变量如式(I)中定义。Z是氢或三甲基甲硅烷基，T为适于Pd-介导的偶合反应的基团，例如，卤代基。反应流程Ia
权利要求
1.ー种式(I)化合物
2.根据权利要求I的化合物，其中 X选自CH2和NR2 ； A选自1，2-こニ基；1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基； R1选自苯基；被I或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被I或2个卤代取代基取代的批唳基； 或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基； R2选自氢；甲基；甲氧基こ基；苄基；和其中苯基部分被I或2个卤代取代基取代的苄基； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.根据权利要求I或2的化合物，其中 X选自CH2和NR2 ； A选自1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基； R1选自苯基；被I或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被I或2个卤代取代基取代的批唳基； 或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基； R2选自氢；甲基；甲氧基こ基；苄基；和其中苯基部分被I或2个卤代取代基取代的苄基； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求I或2的化合物，其中 X选自CH2和NR2 ； A选自1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基；R1选自苯基；吡啶基；和被I或2个氟代取代基取代的吡啶基； 或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基； R2选自氧；甲基；甲氧基こ基；节基；和其中的苯基部分被I或2个氣代取代基取代的苄基； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.根据权利要求I或2的化合物，其中 X选自CH2和NR2 ； A选自1，2-こ烯ニ基；和1，2-こ炔ニ基； R1选自苯基；吡啶基；和被I或2个氟代取代基取代的吡啶基； 或者R1-A共同为任选被甲基取代的3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪_7_基； R2选自氢*;甲基；甲氧基こ基；和节基； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.根据权利要求I的化合物，其选自 5，6-ニ氢-2-(苯こ炔基)-7 (4H)-苯并噻唑酮； 2- [ (5-氟-3-吡啶基)こ炔基]-5，6- ニ氢-7 (4H)-苯并噻唑酮； 6，7-ニ氢-2-(苯こ炔基)-噻唑并[5, 4-c]吡啶-4(5H)_酮； 6，7-ニ氢-5-甲基-2-(苯こ炔基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)_酮； 5，6- ニ氢-2- [ (E) -2-苯こ烯基]-7 (4H)-苯并噻唑酮； 5，6-ニ氢-2-(2-苯こ基)-7 (4H)-苯并噻唑酮； 2-(4-甲基-3，4- ニ氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-5，6- ニ氢-1，3-苯并噻唑-7 (4H)-酮； 5，6- ニ氢-2- (3-吡啶基こ炔基)_7 (4H)-苯并噻唑酮； 6，7-ニ氢-5-(2-甲氧基こ基)-2-(苯こ炔基)-噻唑并[5, 4-c]吡啶_4(5H)_酮；和 6，7-ニ氢-2-(苯こ炔基)-5-(苯基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)_酮； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.权利要求1-6中任一项定义的化合物，其用作药物。
8.权利要求1-6中任一项定义的化合物，其用于预防、治疗或防止神经病学或精神病学障碍。
9.根据权利要求8的化合物，其中的神经病学或精神病学障碍选自精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短期性精神失常、共有型精神失常、由一般医学病症引起的精神失常、物质诱导的精神失常、未特别另外指明的精神失常；与痴呆有关的精神病、重度抑郁症、心境恶劣障碍、经前烦躁症、未特别另外指明的抑郁症、双相性I型精神障碍、双相性II型精神障碍、循环性精神障碍、未特别另外指明的双相性精神障碍、由一般医学病症引起的心境障碍、物质介导的心境障碍、未特别另外指明的心境障碍、广泛性焦虑症、強迫症、惊恐症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、精神发育迟缓、弥漫性发育失常、注意力缺陷障碍、注意力不集中/多动症、破坏性行为障碍、妄想型人格障碍、精神分裂型人格障碍、典型精神分裂型人格障碍、抽动障碍、图雷特氏综合征、物质依赖、物质滥用、物质戒断、拨毛发癖和其中认知受损的疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、享廷顿病、路易体痴呆、HIV病引起的痴呆、克-雅病引起的痴呆、遗忘症、轻度认知障碍、年龄相关性认知衰退、诸如厌食症和贪食症的进食障碍，和肥胖症。
10.ー种药用组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-6中任一项定义的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种制备如权利要求10中定义的药用组合物的方法，其特征在于，药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1-6中的任ー项中定义的化合物密切混合。
12.—种产品，其包含 i)如权利要求1-6中任ー项中定义的化合物；和 ii)mGluR5正构位点激动剂， 作为同时、単独或相继用于预防、治疗或防止神经病学和精神病学障碍和疾病的组合制剂。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)双环噻唑，它是谷氨酸受体亚型5(“mGluR5”)的正向变构调节剂，它可用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍和其中涉及受体的mGluR5亚型的疾病。本发明还涉及含有这类化合物的药用组合物，涉及制备这类化合物和组合物的方法，并涉及这类化合物和组合物在预防或治疗涉及mGluR5的障碍中的用途。(I)
文档编号A61K31/428GK102666551SQ201080057656
公开日2012年9月12日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月18日
发明者A.A.特拉班科-苏阿雷斯, G.J.特里萨德恩, G.J.麦克唐纳德, J.帕斯托尔-夫南德斯 申请人:詹森药业有限公司