用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的新5,6-二氢吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂-4(1H)-酮衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的新5,6-二氢吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂-4(1H)-酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有药物活性的5，6-二氢吡唑并[3，4《][1,4]二氮杂蕈-40//)-酮衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术：
：磷酸二酯酶(PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能活化下游信号传导路径的非活性核香酸形式而发挥作用。对PDEs的抑制引起了cAMP或cGMP的积聚，随后引起下游路径的活化。PDEs包括一大系列的第二信使，包括11个家族和50个以上的同工型。另外，已就每个同工型描述了剪接变体(splicevariant)。PDEs可以是cAMP特异性的(PDE4、7、8、10)或cGMP特异性的(PDE5、6、9)，或具有双重特异性(PDEl,2，3,11)。由于GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用，在质膜的内叶(innerleaflet)由ATP生成cAMP。一旦生成cAMP,终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，将cAMP降解成5，-AMP。浓度增加的cAMP主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)的活化来引起细胞的响应。PKA的特异性活性由PKA的亚细胞定位部分地调节，这限制了PKA对其附近底物的磷酸化。很难阐明由PKA活化所引起的下游事件，并且这些事件牵涉在信号级联放大(signallingcascade)开始时的多种组分。已显示的是，PDE4s在调节细胞脱壽文、适应、4言号沟通(cross-talk)、cAMP区划(compartmentalization)和反々赍回路时发挥大量的作用，并且是cAMP稳态的主要调节剂。cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括l)广泛抑制多种免疫组成细胞的活性；2)诱使气道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。已发现的是，PDE4在免疫和炎症细胞中是主要的cAMP代谢同工酶家族，并且气道平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。在过去的二十年中，已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾病的PDE4选择性抑制剂，所迷疾病包括嗜喘、鼻炎、支气管炎、COPD、关节炎和牛皮癣。已报道的是，多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶碱(denbufylline))在炎症动物模型(尤其是肺炎动物模型)中具有令人惊叹的作用。OEtOO咯利普兰疏苯司特登布茶碱不幸的是，这些抑制剂的临床用途受限于PDE4相关的副作用，包括恶心、呕吐和胃酸分泌。近来已描述的是，第二代PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)和AWD12-281)在呕吐动物模型中显著降低出现催吐副作用的风险，因而具有提高治疗比的潜力。西洛司特罗氟司特AWD12-281本发明披露了新颖的氨基吡啶磺酰胺衍生物，所述氨基吡啶磺酰胺衍生物为人PDE4的抑制剂，由此可用于治疗。可用作PDE4抑制剂的吡唑并[4，3-e]二氮杂蕈(diazepine)衍生物披露在WO01/49689中、，
发明内容本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐其中W为饱和或不饱和的5或6元碳环或杂环；当r'为芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基如下所述任选被取代；当W为非芳族碳环或非芳族杂环基时，所述环任选取代有CL6烷基；R2为d-4烷基、CM烷氧基或C,-4烷硫基；R3为氢或c卜4烷基；114为c^烷基(任选取代有(302尺26或c(0)nr"r,、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R25为氢或任选取代的苯基；上述芳基环、杂芳基环和苯基环独立地任选取代有卣素、氰基、硝基、羟基、s(oyi5、oc(o)nr6r7、nr8r9、nr10c(o)r''、nr12c(o)nr13r14、S(0)2NR15Rl6、NR17S(0)2R'8、C(0)NR'V0、C(O)R21、c02R22、NR23c02R2l、c,-6烷基、c,-6卣代烷基、CL6烷氧基(c,-6)烷基、c，,6烷氧基、c,—6卣代烷氧基、Cw烷氧基(C,-6)烷氧基、Cw烷硫基、0(CH2)nO、笨基(Q,6)烷基、苯氧基(C,'6)烷基或苯基(CL6)烷氧基；最后三个取代碁中的苯基环任逸取代有卤素、C,4烷基、Cw烷氧基、CF3或OCF3;n为1、2或3;q为0、1或2;R6和R7、R'3和R14、R"和R"或R"和R2G及它们所连接的氮可结合形成5或6元环;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、1124和1126独立为C,—6烷基(任选取代有卣素、羟基或C,-6烷氧基)或笨基(本身任选取代有卣素、CM烷基、C卜4烷氧基、CF3或OCF3);R6、R7、Rx、R9、Rl0、R1!、R'2、R'3、R14、R15、R16、Rl7、R'"、R20、R21、R22、&23和1126也可以是氢；R"为氢或C^烷基；R28为氢或C！.6烷基(任选取代有NH2、NH(d.6烷基)或N(C^烷基)2)。本发明的某些化合物可按不同的异构形式存在(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)。本发明涵盖所有这些异构体和它们所有比例的混合物。合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。本发明的化合物可按溶剂化物(例如水合物)的形式存在，并且本发明涵盖所有这些溶剂化物。本发明的化合物优于已知的PDE4抑制剂，这是由于本发明的化合物具有令人惊讶的高水平的溶解度(例如在水中)；本发明的化合物具有低的hERG通道活性；并且本发明的化合物为PDE4的选择性抑制剂而不是其它PDEs的抑制剂(即在本发明化合物对PDE4和其它PDEs的活性方面具有103或更大的差异)。卤素包括氟、氯、溴和;典。卤素例如为氟或氯。烷基为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。卣代烷基例如为C2F5、CF3或CHF2。烷氧基例如为甲氧基或乙氧基；卤代烷氧基例如为OCF3或OCHF2。烯基例如为乙烯基或丙-2-烯基。炔基例如为炔丙基。芳基例如为苯基或萘基(例如苯基)。苯基(C,—6)烷基例如为苄基、l-苯基乙-l-基或2-苯基乙-l-基。苯氧基(CL6)烷基例如为苯氧基甲基或2-苯氧基乙-1-基》苯基(C,_6)烷氧基例如为苄氧基或2-苯基乙-1-氧基。当取代基0(CH2)nO例如在苯基上时，所述取代基当n例如为1时可以是亚曱基二氧基。杂芳基例如为芳族5或6元环，包括至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子，任选与一个或多个其它环裯合；或为其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基例如为呋喃基、噻吩基(也已知为噻吩基)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、碌.唑基、异。恶唑基、咪唑基、[1,2,4]-三唑基、[1，2，3]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、巧l哚基、苯并[b]呋喃基(也已知为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也已知为苯并噻吩基或苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并p塞唑基、1，2，3-苯并嚷二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[l,2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1,2,3-苯并。恶二唑基(也已知为苯并[1,2,3]噻二唑基)、1,2，3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也已知为2，1，3-苯并碌二唑基)、会喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基或萘啶基(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)；或为其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基例如为包括l、2或3个(例如1或2个)氮原子、氧原子或硫原子的5或6元环。例如，杂环基为吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、哌啶基、哝唤基、四氢吡喃基或四氩瘙喃基。杂环基的其它实例为四氪噻吩基、1-氧四氢"塞吩基(1-oxidotetrahydrothienyl)、1,1-二氧四氬p塞吟基(l，l-dioxidotetrahydrothienyl)、1-氧四氢？塞喃基(l-oxidotetrahydrothiopyranyl)和1,1-二氧四氢。塞喃基(1,1-dioxidotetrahydrothiopyranyl)。饱和或不饱和的5或6元碳环或杂环例如为杂环基、杂芳基、笨基、环戊基或环己基。在一个具体的方面，本发明提供式(I)化合物，其中R'为饱和或不饱和的5或6元碳环或杂环；尺2为CM烷基；W为氢或C^烷基；W为芳基或杂芳基；R"为氢；W中的芳基和杂芳基部分独立地任选取代有囟素、氰基、竭基、羟基、s(o)qr5、oc(o)nr6r7、nr8r9、nr'。c(o)r'1、NR12C(0)NR13R14、S(0)2NR"R16、NR17S(0)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、C02R22、NR23C02R24、Cw烷基、d-6鹵代烷基、Q-6烷氧基(C,—6)烷基、C,.6烷氧基、Q-6鹵代烷氧基、CL6烷氧基(d—6)烷氧基或C^烷硫基；q和r独立为0、l或2;W和r7、rB和R14、1115和1116或1119和112()及它们所连接的氮可结合形成5或6元环；R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R"、R'5、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、1123和1124独立为氢、C"烷基(任选取代有卣素、羟基或C,.6烷氧基)或苯基(本身任选取代有卣素、Cm烷基、C,—4烷氧基、CF3或OCF3);R6、R7、R8、R9、R1。、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R加、R21、尺22和1123也可以是氢；或其N-氧化物；或其可药用在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R'为环戊基或苯基(如以上或以下就R4中的芳基所描述的那样是任选取代的)。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R为环戊基或苯基(任选取代有卤素(例如氟)、N02或S(0)2(Cm坑基)(例如S(0)2CH3))。在另一个方面，RJ为环戊基。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中W为CM烷基(例如乙基)。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中w为氢。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R"中的芳基(例如苯基)和杂芳基独立地任选取代有卤素、氰基、硝基、S(0)qR5、NHC(O)R11、S(0)2NR15R16、C02R22、Cw烷基、d—6卤代烷基、Cw烷氣基、C,.6卤代烷氧基、C3.k)环烷基(本身任选取代有d-4烷基或氧代)、杂环基(例如吗啉基；杂环基任选取代有CM烷基)、苯基或杂芳基(例如吡唑基、吡啶基或嘧啶基)；其中刚刚上述的苯基和杂芳基中的任意一个都任选取代有卣素、S(0》(Cm烷基)、d-4烷基、CF3或OCF3;其中q和r独立为0、1或2;R5为C,.6烷基；Ru、R15、R'6和R22独立为氢或d—6烷基。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中W中的芳基(例如苯基)和杂芳基独立地任选取代有卣素、氰基、硝基、S(0)qR5、NHC(O)R11、S(0)2NR15R16、C02R22、Cw烷基、d-6鹵代烷基、CL6烷氧基或Cw卤代烷氧基；其中q为0、l或2;R5为C"烷基；R11、R15、1116和1122独立为氢或C卜6^^<&。在另一个方面，本发明提供式(i)化合物，其中W为任选取代有以下基团的笨基卤素、氰基、硝基、S(0)qR5、NHC(O)R"、S(0)2NR15R16、C02R22、C,—6烷基、C卜6囟代烷基、Cw烷氧基、C"卣代烷氧基、Cwo环烷基(本身任选取代有d，4烷基或氧代)、杂环基(例如吗啉基；杂环基任选取代有C,-4烷基)、苯基或杂芳基(例如吡唑基、吡啶基或嘧啶基)；其中刚刚上述的苯基和杂芳基中的任意一个都任选取代有卤素、S(0)r(C卜4烷基)、CM烷基、CF3或OCF3;其中q和r独立为0、1或2;R5为C^烷基；R11、R15、R16和R"独立为氬或C,—6烷基。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中W为任选取代有以下基团的苯基鹵素、氰基、硝基、S(O)qR5、NHC(O)R"、S(0)2NR15R16、C02R22、C,—6烷基、C^卤代烷基、C"烷氧基或C,-6卤代烷氧基；其中q为0、l或2;R5为Cw烷基；R11、R15、R"和1122独立为氬或C^烷基。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R"为任选取代有以下基团的苯基卤素(例如氟、氯或溴)、C,4烷基(例如曱基)、CM烷氧基(例如曱氧基)、羟基、C02H、C02(Cm坑基)(例如C02CH3)、苯基(cm)烷氧基(例如OCH2苯基)或0(CH2)nO(例如0(CH2)30)。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中W为任选取代有以下基团的苯基卤素、C,4烷基、CF3、C,，4烷氧基或OCF3。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R"为C^烷基(例如叔丁基)。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R"为氢。本发明的化合物描述于实施例中。每个实施例化合物(形式为游离石咸或盐)都是本发明的另一个方面。因而，本发明提供以下化合物或其可药用盐l-环戊基-3-乙基-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(17/)-酮；l-环戊基-3-乙基-7-(4-甲氣基苯基)-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂蕈-4同-酮；3-乙基，1-(4-氟苯基)-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-￡][1，4]二氮杂蕈-4(1/7>酮；3-乙基-1-(3-硝基苯基)-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,"][1，4]二氮杂蕈-4(l切-酮；3-乙基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，司二氮杂蕈-4(1历-酮，1-环戊基-7'(3，4-二曱氧基苯基)-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(1H)-酮；7-(4-溴苯基)-1-环戊基-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；1-环戊基-3-乙基-7-(4-甲基笨基)-5，6-二氮吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂萆-4(lH)-酮；l-环戊基-3-乙基-7-(2-曱氧基苯基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-e][l,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；5-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][i^]二氮杂苯-7-基)-2-羟基苯甲酸曱酯；7-(4-氯苯基)-l-环戊基-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；7-(3,4-二氟苯基)-1-环戊基-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂苯-4(lH)-酮；l-环戊基-7-(2，5-二曱氣基苯基)-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；7-[4-(千氣基)苯基]-l-环戊基-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；l-环戊基-7-(3，4-二氢-2H-l,5-苯并二氧杂萆-7-基)-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂萆-4(1H)-酮；1-环戊基-3-乙基-7-(2-呋喃基)-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；7-叔丁基-1-环戊基-3-乙基-5，6-二氪吡唑并[3，4《][1，4]二氮杂蕈-4(旧)-酮；l-环戊基-3-乙基-7-(3-曱氧基苯基)-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(lH)-酮；3-(l-环戊基-3-乙基-4-氧代-l,4,5，6-四氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂蕈-7-基)丙酸曱酯；1-环戊基-3-乙基-7-(4-氟苯基)-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；1-环戊基-3-乙基-7-[4-(三氟曱氧基)苯基]-5,6-二氢吡唑并[3，4《][1,4]二氮杂萆—4(lH)-酮；4-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-l，4,5,6-四氢吡唑并[3+e][l，4]二氮杂蕈-7-基)苯甲腈；l-环戊基，3-乙基-7-[4-(甲磺酰基)苯基]-5;6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂萆-4(1H)-酮；1-环戊基-3-乙基-7-曱基-6-笨基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；l-环戊基-3-乙基-5-曱基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；5-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5,6-四氢吡唑并[3,4-e][l,4]二氮杂蕈-7-基)-2-羟基苯甲酸；3-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][W]二氮杂罩-"7-基)丙酸;3-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-1,4,5，6-四氢吡唑并[3，4《][1,4]二氮杂蕈-7-基)-N-口-(二甲基氨基)乙基]丙酰胺；l-环戊基-3-乙基-7-苯基-5，6,7，8-四氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；3-(甲硫基)-l，7-二苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂苯-4(lH)-酮；l-(l,l-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(lH)-酮；3-乙基-7-苯基-l-四氢-2H-p塞喃-4-基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；3-乙基-l-(l-氧四氢-2H-噻喃-4-基)-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；l-(l,l-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂萆-4(1H)-酮；1-环戊基-3-甲基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；或3-乙基-l，7-二苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(lH)-酮。本发明的化合物可如下所述来制备，或通过调整本领域已知的方法来制备。式(i)化合物可通过以下方法来制备使式(n)化合物与式(m)胺反应，所述方法在以下条件下进行在合适的温度，通常为25。C至50。C，在合适的溶剂例如THF中，在合适的碱例如三烷基胺例如NEt3的存在下，进行所述反应；当X为OH时，所述方法在合适的偶联剂(例如DCC或HATU)的存在下进行；式(II)化合物如下w、N/、NH2(||)R1其中X为Cl或OH，并且R1和R"-如在式(l)中所限定;式(III)胺如下:其中R3、R"和R"如在式(I)中所限定。式(II)化合物(其中X为Cl或OH并且R1和W如在式(I)中所限定)可通过使式(IV)化合物发生反应来制备，所述方法在以下条件下进行在合适的温度，通常为50°C至80°C，在合适的溶剂混合物例如乙醇/水中，在合适的i威例如NaOH的存在下，进行所述反应；式(IV)化合物如下其中R'和W如在式(I)中所限定，并且R"为C卜6烷基。所得到的产物(其中X符合式(II)为OH)可通过以下方法来进一步反应从而得到式(II)化合物(其中X为C1):在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的温度，通常为溶剂的回流温度，用亚硫酰氯处理式(II)化合物(其中X为OH)。可替换地，所得到的产物(其中X符合式(II)为OH)可通过以下方法来进一步反应从而得到式(II)化合物(其中X为[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)在合适的溶剂例如二氯曱烷中，在合适的温度，例如为20。C至90。C，用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基银六氟磷酸盐(HATU)来处理式(n)化合物(其中x为oh)。式(iv)化合物(其中r"和rs如在式(i)中所限定)可通过以下方法来制备使式(V)化合物与式(VI)肼反应，所迷方法在以下条件下进行在合适的温度，通常为50。C至65。C,在合适的溶剂例如甲醇中，在合适的^4例如NEt3的存在下,进行所述反应;式(V)化合物如下cn其中W如在式(I)中所限定，并且R^和R"独立为d-6烷基；式(VI)肼如下M(VI)R其中R1如在式(I)中所限定。式(I)化合物(游离形式或盐形式)可按常规方式从反应混合物分离并且纯化。式(m)化合物是商购的，或可通过已知的方法来制备。式(V)化合物可通过在HeterocyclicChemistry,15(1)，2004，67中所描述的方法来制备，或类似地来制备。式(VI)化合物是商购的，或可通过已知的方法来制备。各种中间体的制备描述在文献中，或可通过对在文献中所描述的方法进行路线调整来制备。在以上方法中可能期望或必需的是，保护酸基团或羟基或其它具有潜在反应性的基团。合适的保护基和用于添加和除去这些保护基的方法细节可参见Greene和Wuts所著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdEdition(1999)。在另一个方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。本发明还提供制备式(Ia)化合物的方法RNNQR3/NNR1其中R25(la)RR1为任选取代的Cwo烷基或任选取代的饱和或不饱和的5或6元碳环或杂环；1《2为任选取代的CYu,烷基、任选取代的Cwo烷氧基或任选取代的Cwo坑石克基;W为氢、任选取代的Cw。烷基或任选取代的芳基；R"为任选取代的Cw。烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R"为氢、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；'法'EL扭仗5^(Vll)m《、柳与A(UJLaj应任选在合适的碱(例如三d-6烷基胺例如三乙基胺)的存在下，在合适的溶剂(例如醚例如四氢呔喃)中，在合适的温度(例如50-150。c例如90-140°c),在密封的容器中，任选在微波(例如100-200w例如150w)的存在下，进行所述反应；式(vii)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式(vii)化合物可通过以下方法来制备使式(ii)化合物(其中x为oh)与l-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)在以下条件下反应在合适的偶联剂(例如hatu)的存在下，在合适的碱(例如c,—6烷基叔胺例如n,n-二异丙基乙基胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯曱烷)中，在环境温度(即5至35。c)，进4亍所述反应。从式(VII)化合物制备式(Ia)化合物的方法的优点是，可将式(vn)化合物(其为反应性中间体)分离和纯化，由此减少在制备或随后的环化期间在杂质或强酸(例如盐酸)的存在下可能发生的广泛的脱羧化作用(extensivedecarboxylation).与传统的加热比较，使用微波进一步提高得率。在另一个方面，本发明提供制备式(Ia)化合物的方法，其中当R1为芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基如下所述任选被取代；当r"为非芳族碳环或杂环基时，所述环任选取代有c^烷基。在另一个方面，本发明提供制备式(Ia)化合物的方法，其中r1、r2、r3、r"和r"中的烷基和芳基环、杂芳基环和笨基环独立地任选取代有卤素、氰基、硝基、羟基、s(o)qr5、oc(o)nr6r7、nr8r9、nr'"c(o)h11、nr12c(0)nr13r14、s(0)2nrl5r16、nr17s(0)2rl8、c(o)nr19r20、c(o)r21、c02R22、NR23c02R24、C卜6烷基、d—6卣代烷基、CL6烷氧基(d-6)烷基、C,.6烷氧基、C^卤代烷氧基、C，-6烷氧基(CL6)烷氧基、6烷疏基、0(CH2)nO、苯基(C,，6)烷基、苯氧基(d.6)烷基或苯基(C,.6)烷氧基；最后三个取代基中的苯基环任选取代有卤素、CM烷基、CM烷氣基、CFs或OCF3;n为1、2或3;q为0、l或2;R6和R7、R"和R"、R15和R16或R19和112()及它们所连接的氮可结合形成5或6元环；R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、尺23和1124独立为d.6烷基(任选取代有囟素、羟基或C卜6烷氧基)或苯基(本身任选取代有囟素、C，-4烷基、d—4烷氧基、CF3或OCF3);R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22和R23也可以是氬。在另一个方面，本发明提供制备式(Ia)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和R25如以上就式(I)化合物所定义。式(I)化合物具有作为药物具体是作为PDE4受体活性调节剂的活性，因而可用于治疗炎症疾病、哮喘或COPD。可用本发明化合物治疗的病症的实例有1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哞喘、外源性哞喘、运动诱发性嗜喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哞喘和粉尘诱发性译喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis);2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet，ssyndrome);晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸4丐沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼瘠、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显孩史镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性莒癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑壳、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet'ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.目艮睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿療)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie，sdisease);勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移纟直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis),格雷夫斯病(Graves，disease)、阿《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。本发明的另一个方面提供用于治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物(例如人)的所迷病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的哺乳动物。本发明也提供式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗(例如调节PDE4酶活性)的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哺乳动物(例如人)中下述疾病的药物中的用途1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哞喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哞喘、运动诱发性嗜喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)津喘和粉尘诱发性译喘，间歇性译喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钩沉积病和钓磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结締組织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族性爱尔兰热、菊池病；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締組织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑先、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征、多形性红斑；蜂窝組织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.目艮睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性結膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜睃性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小^U生肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病；勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移一直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和H1V相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿瘆)。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗以下疾病嗜喘{例如支气管哞喘、过敏性哞喘、内源性哮喘、外源性哞喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)〉；或COPD。在另一个方面，式(I)化合物或其可药用盐可用于治疗COPD。本发明也提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途。孝喘{例如支气管译喘、过敏性哮喘、内源性译喘、外源性哞喘或粉尘性哞喘，尤其是慢性或顽固性哞喘(例如迟发性嗜喘或气道高反应性)};或COPD。为了将本发明的化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物(例如人)，通常按照标准的药学操作将所述成分配制成药物組合物。因此，在另一个方面，本发明提供包括式(I)化合物或其可药用盐(活性成分)及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。在另一个方面，本发明提供制备所述组合物的方法，所述方法包括混合活性成分与可药用辅料、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物例如包括0.05至99Q/。w(重量百分比)、例如0.05至80%w、例如0.10至70%w、例如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。对于期望治疗的病症，本发明的药物组合物可按标准的方式例如通过局部(例如给药到肺和/或气道或给药到皮肤)、吸入、口服、直肠或非经肠给药来给予。为了这些目的，本发明的化合物可通过本领域已知的方法来配制。合适的本发明药物组合物为适于口服给药的单位剂型(例如片剂或胶嚢剂)，所述单位剂型包含O.lmg至1g的活性成分。每位患者可按例如1至4次/天来接受所给予的剂量例如为0.001mgkg-1至100mgkg"的范围例如为0,1mgkg'1至20mgkg"的活性成分。本发明还涉及組合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为組合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哞喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合。非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-l/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs);糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；曱氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括a-、p-和丫-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；a肿瘤坏死因子(TNF-a)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可减(pentoxyfylline)))。另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CRl(C-XrC家族)的拮抗剂，本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的組合基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-l(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氬吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡。定基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。恶胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL284/260;和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄噪呤(methykanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括另一种PDE4抑制剂或同工型PDE4D抑制剂，或PDE5抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的組合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利。秦、左西替利嗪(levocetirizine)、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合od/a2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine),笨福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪石威、才各隆4妄(glycopyrrrolate)、异丙4乇溴铵(ipratropiumbromide)、"塞4乇淡4妄(tiotropiumbromide)、氧4乇溴確安(oxitropiumbromide)、艰仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(3-肾上腺素受体激动剂(包括(3受体亚型l-4)，例如异丙去曱肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sahneterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的組合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的組合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蔥酚(dithmnol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奥沙拉。秦)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、p-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙查那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苦、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如钩通道阻断剂、P-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)組织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B,受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别。票醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFp);(xv)血小板源性生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-oc转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7;(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)非甾类糖皮质激素受体激动剂。在这种组合通过吸入来给予的情况下，除式(I)化合物之外的一或多种药物可从以下所列出的药物来选择:(32肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol),异丙去甲肾上腺素、舒喘灵(albuterol)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、曱磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol);糖皮质激素受体激动剂{例如非甾类糖皮质激素受体激动剂或甾类糖皮质激素受体激动剂(例如布地奈德))；毒蕈碱性受体拮抗剂(例如Ml、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仓西平、替仑西平或格隆溴铵(glycopyrromiumbromide)(例如R,R-格隆溴按或R,S-和S，R-格隆溴铵的混合物)；趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能的抑制剂。也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用,用于治疗癌症，合适的药物例如包括:(i)在医用肺瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧。定样5-氟尿嗜咬或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苦、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗胂瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春;成、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓朴同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林);孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5ct-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]);法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喻唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生长因子家族抑制剂;或肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白avP3功能抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中4皮露的化合物；(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。具体实施例方式现通过以下实施例来解释本发明。'HNMR和l3C画R语在Varian/"ova400MHz或VarianMercw,;y-VX300MHz仪器上记录。将氯仿-45H7.27ppm)、二曱基亚砜-^(5H2.50ppm)、乙猜-^(Sh1.95ppm)或曱醇-力(Sh3.31ppm)的中间峰用作内标。柱色谱利用硅胶(0.040-0.063mm,Merck)来进行。除非另有说明，起始原料是商购的，或通过标准方法从已知的起始原料来容易地制备。所有溶剂和商购试剂都是实验室级别的，并且按原样使用。在使用微波的实施例中，反应在密封的容器中进行。以下方法用于LC/MS分析仪器Agilentll00;色谱柱WatersSymmetry2.1x30mm;质谱APCI;流速0.7ml/min;波长254nm;溶剂A:水+0.1。/oTFA;溶剂B:乙腈+0.1。/。TFA;梯度15-95Q/o/B8min，95%Blmin。以下方法用于LC分析方法A:仪器为Agilent1100，色镨柱为KromasilC18100x3mm(粒度为5p)，溶剂A为0.1。/。TFA/水，溶剂B为0.08。/。TFA/乙精，流速为1mL/min,梯度为10-100%/B20min,100%B1min,测量在220、254和280nm的吸收值。方法B:仪器为Agilent1100，色镨柱为XTerraC8100x3mm(粒度为5n)，溶剂A为15mMNIV水，溶剂B为乙腈，流速为1mL/min,梯度为10-100%/B20min,100%B1min，测量在220、254和280nm的吸收值。使用以下缩写HATU-CK7-氮杂苯并三唑-l-基)-iV,A^V，，7V，-四甲基银六氟磷酸盐HOAT4-羟基-7-氮杂苯并三唑DIEA-AW-二异丙基乙基胺THF:四氬吹喃NMP=1-W-甲基-2-吡咯烷酮实施例1本实施例解释1-环戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂萆-4(l/"/)-酮的制备。a)1-环戊基-3-乙基-5-甲基-l乐吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氣基戊-2-烯酸乙酯(5g，25.3mmol)、环戊基肼盐酸盐(4.16g，30.4mmol)和三乙基胺(17.7ml，0.128mol)溶于曱醇(100mL)中，回流16h。真空除去溶剂，此后将残余物重新溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经快速色谱(Si02,己烷/EtOAc1/1)纯化，得到标题化合物(4.92g,77%)。'HNMR(CDC}3):55.09(2H，brs);4,28(2H，q);4,29(1H，五重峰);2'76(2H,q);2.15-1.85(6H，m);1.73-1.60(2H,m);U5(3H，t);1.21(3H，t)。APCI'MSm/z:252[MH+]。b)5-氨基-l-环戊基-3-乙基-l/7-吡唑-4-羧酸将1-环戊基-3-乙基-5-曱基'1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶于乙醇(95%，2mL)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(0，8mL)。将溶液回流18h。使反应混合物冷却至室温，小心地酸化(乙酸(AcOH))。添加乙酸乙酯和水，将有机层分离，然后水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用Na2S04千燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。将粗产物直接使用。APCI-MSm/z:224[MH+]。c)l-环戊基-3-乙基-7-笨基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(17/)-西同将吡唑，即5-氨基-1-环戊基-3-乙基-17/-吡唑-4-羧酸(0.21g，0,96mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加SOCl2(lmL)。将混合物回流1h，在此之后，真空除去过量的试剂。将固体残余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-l-苯基乙酮盐酸盐(l，38g，8mmol)和三乙基胺(U5mL,15.7mmo1)，将混合物在室温搅拌24h。真空除去溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸橼酸水溶液洗涤两次。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(27mg,8。/。)。&画R(DMSO-似58.13-8.09(2H，m);7.69(1H，t);7.62-7.53(3H,m);5.09(H，五重峰)；4.08(2H,d);2.82(2H,q);2.10-1.80(6H，m)1.72-1.59;(2H,m);1.20(3H，t)。APCI-MSm/z:323[MH+]。LC(方法A)rt-11.4min。实施例2本实施例解释1-环戊基-3-乙基-7-(4-曱氧基苯基)-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂$-4(1//)-酮的制备。按照与实施例1类似的方法，使5-氨基-1-环戊基-3-乙基-1//-吡唑-4-羧酸(0.19g，0.84mmol)与2-氨基-1-(4-曱氧基苯基)乙酮盐酸盐(1.71g,8.5mmol)反应合成，由此制备所述标题化合物。接着经制备性HPLC纯化，分离出标题化合物(15mg，5%)。'HNMR(DMSO-^):38.09(2H，d);7.63(1H,t);7.11(2H,d);5.07(1H，五重峰)；4.05(2H,d);3.86(3H，s);2,81(2H，q);2.07-1.80(6H，m)l,70-1.59;(2H，m);1.19(3H，t)。APCI-MSm/z:353[MH+]。LC(方法A)rt=11.4min。实施例3本实施例解释3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(1//)-酮的制备。&)5-氨基-3-乙基-1-(4-氟苯基)-1//-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(1.02g，5.2mmol)、4-氟苯肼盐酸盐(0.99g，6.1mmol)和三乙基胺(3.55ml,25.5mmol)溶于曱醇(20mL)中，回流16h。真空除去溶剂，此后将残余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水洗涤。有机层用Na2S04千燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经快速色谱(Si02,己烷/EtOAc1/1)纯化，得到标题化合物(0.49g,34%)。'HNMR(CDC13):S7.56-7.50(2H，m);7.24-7.18(2H,m);5.38(2H,brs);4.34(2H，q);2.87(2H，q);1.39(3H，t);U0(3H,t)。APCI-MSm/z:278[MH+]。LC(方法A)rt;10.3min。b)5-氨基-3-乙基-l-(4-氟苯基)-l/f-吡唑-4-羧酸将5-氨基-3-乙基-1-(4-氟笨基)-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.46g,1.7mmol)溶于乙醇(95%,10mL)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(1.6mL)。将溶液回流18h。使反应混合物冷却至室温，小心地酸化(AcOH)。添加乙酸乙酯和水，将有机层分离，然后水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用1MNaHCCb水溶液萃取两次。碱性水相用乙酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用嵐2804千燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到纯标题化合物(0.35g,85%)。'HNMR(DMSO-^):S7.55(2H,dd);7.34(2H，dd);6.27(2H，brs);2.68(2H,q);1.16(3H,t)。APCI-MSm/z:250[MH+]。LC(方法A)rt=6.2min。c)3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂将吡唑，即5-氨基-3-乙基-1-(4-氟苯基)-1//-吡唑-4-羧酸(0.15g，0.60mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加S0C12(1mL)。将混合物回流1h，在此之后，真空除去过量的试剂。将固体残余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-l-苯基乙酮盐酸盐(1.00g,5.9mmol)和三乙基胺(0.84mL,6mmol)，将混合物在40。C搅拌19h。真空除去溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸橼酸水溶液洗涤两次。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，48%)。'H丽R(DMSOO:58.02(2H，d);7.92(1H，t);7.74(2H,dd);7.63-7.52(3H,m);7.39(2H，t);4.22(2H，d);2.93(2H，q);1.27(3H，t)。APCI-MSm/z:349[MH+]。LC(方法A)rt=10.8min。实施例4本实施例解释3-乙基-l-(3-硝基苯基)-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂萆-4(li/)-酮的制备。a)5-氨基-3-乙基-l-(3-硝基苯基)-l/f-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(0.52g，2.64mmol)、(3-硝基苯基)肼盐酸盐(0.59g,3.1mmol)和三乙基胺(1.8ml，12.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，回流16h。真空除去溶剂，此后将残余物重新溶于二氯甲垸中，然后用水洗涤。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经快速色谱(Si02，己烷/EtOAc1/1)纯化，得到标题化合物(0.25g，31。A)。'HNMR(丙酮-^):S8,47(1H，s);8.22(1H，d);8.10(1H,d);7.83(1H，t);6,35(2H，brs);4,30(2H,q);2.80(2H,q);U5(3H，t);1.24(3H,t)。APCI-MSm/z:305[MH+]。LC(方法A)rt二ll.lmin。b)5-氨基-3-乙基-l-(3-硝基苯基)-l乐吡唑-4-羧酸将5-氨基-3-乙基-1-(3-硝基苯基)-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.25g,0.82mmol)溶于乙醇(95%,7mL)中，添加3.5MNaOH水溶液(0.82mL)。将溶液回流18h。使反应混合物冷却至室温，小心地酸化(AcOH)。添加乙酸乙酯和水，将有机层分离，然后水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用lMNaHC03水溶液萃取两次。碱性水相用乙酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到純标题化合物(0.15g，67%)。'HNMR(DMSO-^):S8.38(1H，t);8.15(1H，d);8.07(1H，d);7.77(1H，t);2.74(2H，q);1.17(3H，t)。APCI掘m/z:277[MH+〗。LC(方法A)rt=7.1min。c)3-乙基-1-(3-硝基苯基)-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂萆-4(l/7)-酮将吡唑，即5-氨基-3-乙基-l-(3-硝基苯基)-l/f-吡唑-4-羧酸(0.15g，0.54mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加SOCl2(lmL)。将混合物回流1h，在此之后，真空除去过量的试剂。将固体残余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-1-苯基乙酮盐酸盐(0.97g,5.7mmol)和三乙基胺(2mL，14.3mmol)，将混合物在40。C搅拌19h。真空除去溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸橼酸水溶液洗涤两次。有机层用Na2S04千燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(6mg,3%).'HNMR(DMSO-^):S8.66(1H,t);8.22(2H，t);8.07(2H，d);7.97(1H，t);7.81(1H,t);7.62画7.50(3H,m);4.23(2H，d);2,92(2H,q);1.26(3H，t)。APCI-MSm/z:376[MH+]。LC(方法A)rt=10.9min。实施例5本实施例解释3-乙基-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-7-苯基-5，6-二氢吡唑并13,4-e][1,4]二氮杂蕈-4(1//)-酉同的制备。a)5-氨基-3-乙基-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-1//-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(0.51g,2.6mmo1)、[4-(曱磺酰基)苯基]肼盐酸盐(0.68g，3.1mmol)和三乙基胺(1.8ml，12.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，回流16h。真空除去溶剂，此后将残余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水洗涤。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经快速色"i普(Si02,己烷/EtOAc1/3)纯化，得到标题化合物(0.21g，24%)。NMR(DMS04):58.05(2H，d);7.84(2H,d);4.23(2H,q);3.26(3H,s);2.72(2H，q);1.29(3H，t);l.即H，t)。APCI-MSm/z:338[MH+]。LC(方法A)rt=8.8min。b)5-氨基-3-乙基-l-[4-(甲磺酰基)苯基]-l乐吡唑-4-羧酸将5-氨基-3-乙基-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(0.203g,0.6mmol)溶于乙醇(950/。，5mL)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(0.6mL)。将溶液回流18h。使反应混合物冷却至室温，小心地酸化(AcOH)。添加乙酸乙酯和水，将有机层分离，然后水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用1MNaHC03水溶液萃取两次。碱性水相用乙酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用Na2S04千燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到純标题化合物(0.18g，97%)。'HNMR(DMSO-c^):58.01(2H,dd);7.88(2H，dd);2.73(2H，q);1.88(3H，s);U6(3H,t)。APCI-MSm/z:310[MH+]。LC(方法A)rt=5.3min。c)3-乙基-l-[4-(甲磺酰基)苯基]-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l,4]二氮杂蕈-4(用-酉同将吡唑，即5-氨基-3-乙基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1乐吡唑-4-羧酸(0.200g，0.65mmol)溶于二氯曱烷(5mL)中，然后添加SOCl2(lmL)。将混合物回流1h，在此之后，真空除去过量的试剂。将固体残余物溶于THF(5mL)中，添加2-氨基-1-苯基乙酮盐酸盐(1.1g，6.4mmol)和三乙基胺(0.90mL，6.5mmol)，将混合物在40。C搅拌19h。真空除去溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯中，然后用0.5M枸橼酸水溶液洗涤两次。有机层用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(68mg,26%)。'HNMR(丙酮-c4):S8.20(2H,d);8.17(2H，d);8.12-8.09(2H,m);7.65-7.50(3H,m);7.19(1H,t);4,47(2H,d);3.19(3H,s);3.02(2H,q);1,34(3H,t)。APCI-MSm/z:410[MH+]。LC(方法A)rt=8.2min。实施例6本实施例解释3-乙基-l,7-二苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(lH)-酮的制备。a)5-氨基-3-乙基-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(1.0g，5.1mmol)、苯肼(383jxl，5.9mmol)和三乙基胺(3.5ml，25.4mmol)溶于曱醇(30ml)中，回流2h。真空除去溶剂，此后将残余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水和0.1MHCl溶液洗涤。有机层用MgS04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到粗产物(800mg),所述粗产物没有进一步纯化，就用于下一个步骤。APCI-MSm/z:260.3[MH+]。b)5-氨基-3-乙基-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸将5-氨基-3-乙基-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(800mg粗产物)溶于乙醇(95%,30ml)中，然后添加3.5MNaOH水溶液(9ml)。将溶液回流4h。添加水，然后用乙酸乙酯萃取。^喊性水相用乙酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用MgS04千燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到纯标题化合物(398mg)。APCI-MSm/z:274.0[MH+]。c)3-乙基-l-笨基-4-[(3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡哇-5-胺将5-氨基-3-乙基-1，苯基-lH-吡唑-4-羧酸(50mg,0,22)、HATU(125mg，0.33)、HOAT(45mg,0.33mmol)和DIEA(1130.66mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液搅拌lh。经硅胶填料(己烷/EtOAc1:1)純化，得到标题化合物(68mg，88%)。APCI-MSm/z:350.3[MH+]。d)3-乙基-l，7-二苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酉同将3-乙基-l-苯基-4-[(3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1H-吡唑-5-胺(34mg,0.10mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(27mg,0.16mmol)和Et3N(52卩il，0.39mmol)在THF(lml)中在微波中在130。C搅拌30min。经制备性HPLC纯化，得到纯标题化合物(6mg,19%)。'H丽R(400MHz,DMSOO8,03(2H,d);7.92(m，t);7.71(2H,d);7.62-7.51(5H，m);7.41(1H，t);4.22(2H,d);2.93(2H，q);1'27(3H,t)。APCI掘m/z:331.2〖MH"]。LC(方法A)rt10.4min。实施例7本实施例解释l-环戊基-7-(3,4-二曱氧基苯基)-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂蕈-4(1H)-酮的制备。a)5-氨基-l-环戊基-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(3.79g,0.019mmol)、环戊基肼盐酸盐(3.05g，0.022mol)和三乙基胺(13.4ml,0.096mol)溶于甲醇(IOOml)中，回流5h。真空除去溶剂，此后将残余物重新溶于二氯曱烷中，然后用水洗涤。有机层用MgS04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物经快速色谱(Si02,己烷/EtOAc8:l)纯化，得到标题化合物(3.17g,66%)。'HNMR(CDC13):S5.09(2H,brs);4.28(2H,q);4.29(1H，五重峰);2.76(2H,q);2.15-1.85(6H，m);1.73-1.60(2H，m);1.35(3H，t);1.21(3H，t)。APCI-MSm/z:252[MH+]。b)S-氨基-1-环戊基-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸将1-环戊基-3-乙基-5-曱基-1//-吡唑-4-羧酸乙酯(3.17g,0.013mol)溶于乙醇(95%，28ml)中，添加3.5MNaOH水溶液(14ml)。将溶液回流18h。添加水，然后混合物用EtOAc萃取两次。碱性水相小心地用乙酸中和，然后用EtOAc萃取两次。有机层用MgS04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到纯标题化合物(2.61g,93%)。APCI-MSm/z:224[MH+]。c)l-环戊基-3-乙基-4-[(3H-[l,2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1H-p比口坐-5-胺将5-氨基-l-环戊基-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸(2.61g,0.012mol)、HATU(6.80g,0.018mol)、HOAT(2.45g，0.018)和DIEA(IOml)的二氯甲烷(60ml)溶液搅拌lh。添加更多的二氯曱烷，然后有机相用水洗涤两次。将有机溶剂蒸发，然后粗产物经硅胶填料(己烷/EtOAc1:1)纯化，得到标题化合物(2.40g,59%)。APCI掘m/z:342.1[MH〗。"2-氨基-1-(3,4-二甲氣基-苯基)-乙酮盐酸盐将2-溴-1'(3，4-二甲氣基苯基)乙酮(518mg,2mmol)及二甲酰氨基钠(diformylamidesodiumsalt)(200mg，2.1mmol)溶于乙腈(5ml)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。NaBr盐(NaBr-salt)通过过滤来除去，然后添加HCl/二鳴烷(5ml，4M)，将混合物在50。C搅拌过夜，之后使其冷却至室温。沉淀产物通过过滤来收集，用二氯甲烷洗涤三次，得到标题化合物(291mg,630/。)。APCI-MSra/z:196.1[MH+]。e)5-氨基-l-环戊基-N-[2-(3,4-二曱氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-乙基-lH-吡唑-4-曱酰胺将1-环戊基-3-乙基-4-[(3H-[1，2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氣基)羰基]-1H-吡唑-5-胺(115mg,0.34mmol)、2-氨基-1-(3，4-二甲氣基-苯基)-乙酮盐酸盐(125mg,0,54mmol)和DIEA(2911.7mmol)的THF(lml)溶液在70。C搅拌4h。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(66mg,48%)。APCI-MSm/z:401.2[MH""]。f)l-环戊基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮将5-氨基-l-环戊基-N-[2-(3，4-二甲氣基苯基)，2-氧代乙基]-3，乙基-lH-吡唑-4-甲酰胺(66mg,0.16mmol)的二甲苯溶液加热至160。C，搅拌1h。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(38mg,60%)。'H顧R(400MHz,DMSO-57.70-7，67(2H，m);7.63(1H,t);7.13(1H，d);5.06(1H,q);4.06(2H,d);3.87-3.84(6H，m);2.81(2H,q);2.08-1.93(4H,m);1.91-1.81(2H，m);1.69-1.61(2H,m);1.19(3H,t)。APCI-MSm/z:383.3[MH+]。LC(方法A)rti0.2min。实施例8至18以下化合物按照类似于实施例7的方法来合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例19本实施例解释l-环戊基，3-乙基-7-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂萆-4(1H)-酮的制备。将1-环戊基-3-乙基-4-[(3H-[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡咬-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(124mg,0.36mmol)、2-氨基-l-(3-甲氧基-苯基)-乙酮盐酸盐(117mg,0.58mmol)和Et3N(2511.8画ol)的THF(lml)溶液在微波中在120。C搅拌20min。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(40mg,32%)。'HNMR(400MHz，DMSO-^)57.70-7.66(2H,m);7.63-7.61(lH，m);7.49(1H，t);7.19(1H，dd);5.08(1H,q);4.06(2H,d);3.85(3H，s);2.82(2H，q);2.08-1.92(4H，m);1.卯-1.81(2H，m);1.69-l，61(2H，m);1.19(3H,t);.91-1.81(2H,m);1.69-1.61(2H,m);1.19(3H,t)。APCI-MSm/z:353.1[MH+]。LC(方法A)rt11.4min。实施例20至26以下化合物按照类似于实施例19的方法来合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例26本实施例解释1-环戊基-3-乙基-5-曱基-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂萆-4(1H)-酮的制备。将l-环戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢喊唑并[3，4-e][l,4]二氮杂蕈-4(1H)-酮(IOmg，0.031mmol)、甲基碘(24mg，0.074mmol)和NaH(50。/o的油溶液，3.6mg，0.074ml)的THF(0.5ml)溶液在室温搅拌3h。经制备性HPLC純化，得到标题化合物(12mg，48%)。'H画R(400MHzCD3OD)38.22(2H，dd);7.63-7.55(3H，m);5.17(1H,q);4.37(2H,s);3.17(3H，s);2.93(2H,q);2.16-1.90(6H，m);1.78-1.68(2H,m);1.28(3H，t)。APCI掘m/z:337.3[MH+]。LC(方法A)rt12.3min。实施例27本实施例解释5-(l-环戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂萆_7_基)-2_轻基苯曱酸的制备。将5-(l-环戊基-3-乙基-4-氧代-l,4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂蕈_7-基)-2-羟基苯甲酸曱酯(7mg，0.018mmol)和氢氧化锂(2mg,0.087mmol)的THF/水4:1(2.5ml)溶液在60°C搅拌过夜。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(1.7mg,25%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.40(1H,d);8.04(1H,dd);7稀H,t);6.72(1H，d);5.05(1H,q);4,00(2H，d);2.79(2H，q);2.06-1.82(6H，m);1.68-1.61(2H，m);U8(3H,t)。APCI-MSm/z:383,0[MH"]。LC(方法A)rt9.8min。实施例28本实施例解释3-(l-环戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5,6-四氬吡唑并[3，4《][1,4]二氮杂蕈-7_基)丙酸的制备。将3-(l-环戊基-3-乙基-4-氧代-l,4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈—7—基)丙酸曱酯(62mg,0.19mmol)和氢氧化锂(4.5mg，0.19mmol)的曱醇/水9:1(3.3ml)溶液在60。C搅拌2h。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用HC1中和，然后用EtOAc萃取。有机层用MgS04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到纯标题化合物(36mg，60%)。APCI-MSm/z:319.1[MH""]。LC(方法A)rt6.0min。实施例29本实施例解释3-(l-环戊基-3-乙基-4-氧代-l，4,5，6-四氩吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂萆-7-基)-N-[2-(二曱基氨基)乙基]丙酰胺的制备。将3-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-1，4,5，6-四氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-7-基)丙酸(30mg,0.094mmol)、N，N-二曱基乙二胺(16pl，0.141mmol)、HATU(53mg，0.14mmol)、HOAT(19mg,0.14mmol)和DIEA(480.28mmol)的二氯曱烷溶液搅拌1h。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(IOmg，27%)。画R(400MHz,DMSO-A)57.35(1H，t);6.81(1H，s);4.49(1H,q);3.43(1H，dd);3.20(2H，t);3.08(1H，dd);2.73-2.58(2H,m);2.45-2.19(5H,m);2.18-2.06(7H,m);1.97-1.74(6H，m);1.63-1.51(2H，m);1.08(3H，t)。APCI-MSm/z:389.2[MH+]。LC(方法A)rt4.6min。实施例30本实施例解释1-环戊基-3-乙基，7-苯基-5，6,7,8-四氢吡唑并[3,4《][1，4]二氮杂萆-4(lH)-酮的制备。将1-环戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮(62mg,0.19mmol)和NaCNBH"氰基硼氢化钠；24mg,0.38mmol)在曱醇(2ml)和乙酸(2滴)的混合物中在室温搅拌过夜。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(44mg,71%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^)57.37-7.32(2H,m);7.28-7,24(3H,m);6.98-6.88(lH,m);4.68(1H，d);4.51(1H,t);3.53-3.45(lH,m);、1H在溶剂峰中)；2.75-2.58(2H，m);1.99-1.73(6H，m);1.61曙1.51(2H，m);1.07(3H，t)。APCI-MSm/z:325.3[MH+]。LC(方'法A)rt7.6min。实施例31本实施例解释3-(甲疏基)-1，7-二苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮的制备。a)5-氨基-3-(曱硫基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3，3-二曱疏基-丙烯酸乙酯(1g，4.6mmol)和苯肼(0,5g,4.6mmol)在异丙醇中回流4h。将异丙醇蒸发，然后粗产物在不进一步纯化的情况下在下一个步骤中直接使用。APCI-MSm/z:278.0[MH"]。b)5-氨基-3-(曱硫基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸将5-氨基-3-(曱硫基)-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(700mg，2.5mmol)和氢氧化锂(483mg，20.2mmol)在曱醇/水10:1(35ml)中回流搅拌过夜。将甲醇蒸发，添加水，然后混合物用乙酸酸化。混合物用二氯曱烷萃取两次。有机层用MgS04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到纯标题化合物(380mg,60%)。APCI掘m/z:250.0[MH+]。c)3-(甲硫基)-1-苯基-4-[(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺将5-氨基-3-(曱硫基)-l-苯基-lH-吡唑-4-羧酸(151mg，0.61mmol)、HATU(346mg，0.91mmol)、HOAT(124mg，0.91mmol)和DIEA(314]ul,1.8mmol)的二氯曱烷(3ml)溶液搅拌1h。添加更多的二氯曱烷，然后有机相用水洗涤，千燥，然后真空除去有机溶剂，得到标题化合物(217mg，960/0)。APCI-MSm/z:368.0[MH+]。d)5-氨基-3-(曱硫基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酰胺将3-(曱硫基)-l-苯基-4-[(3H-[l，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(94mg,0.26mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(70mg，0.41mmol)和Et3N(178)il，1.3mmol)的THF(lml)溶液在微波中在120。C搅拌40min。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(31mg,33%)。APCI-MSm/z:367.0[MH"]。e)3-(甲硫基)-l，7-二苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(1H)-酉同将5-氨基-3-(曱硫基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-l-苯基-1H-吡唑-4-曱酰胺(31mg，0.08mmol)在二曱苯(1ml)中在160。C搅拌2h。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(5mg，18°/。)。'HNMR(400MHz，CD3OD)58.08(2H,m);7.74(2H，dd);7.60，7.50(5H，m);7.42(1H，t);4.33(2H，s);2.61(3H,s).APCI-MSm/z:349.3[MH^。LC(方法A)rt11.0min。实施例32本实施例解释l-(l，l-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂萆-4(1H)-酮的制备。a)S-氨基-1-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(638mg，3.2mmol)、(l，卜二氧代-四氢噻吩-3-基)-肼盐酸盐(700mg，3.8mmol)和三乙基胺(2.3ml，16.2mmol)溶于曱醇(10ml)中，回流16h。真空除去溶剂，此后将残余物重新溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。有机层用MgS04干燥，过滤，然后真空除去溶剂，得到粗产物(833mg,66。/。)，所述粗产物没有进一步纯化，就用于下一个步骤。APCI-MSm/z:302.1[MH^。b)5-氨基，l-(l，l-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸将5-氨基-l-(l,l-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(773mg，2,6mmol)和氬氧化锂(490mg，20.5mmol)在甲醇/水10:1(35ml)中回流搅拌过夜。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用0.5M枸橼酸中和，然后用EtOAc萃取。有机层用MgS04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂，得到标题化合物(323mg，46%),纯度为70%。APCI-MSm/z:274.0,+]。c)l-(1，1-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-4-[(3^[1,2,3]三唑并[4,5-!]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺将5-氨基-1-(1，1-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-lH-吡唑-4-羧酸(60mg，0.22)、HATU(125mg,0.33)、HOAT(45mg,0.33m歸l)和D正A(113)il，0.66mmol)的二氯曱烷(4ml)溶液搅拌1h。添加额外的二氯曱烷，有机相用水洗涤，干燥，然后真空除去有机溶剂，得到粗产物(53mg)，所述粗产物没有进一步纯化，就用于下一个步骤。APCI-MSm/z:392.0[MH+]。d)l-(l,l-二氧四氢噻吩-3-基)-3，乙基-7-苯基-5，6'二氩吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂蕈-4(1H)-酉同将l-(l,l-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基，4-[(3H-[l，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氣基)羰基]-11^吡唑-5-胺(53mg，0.14mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(37mg，0.22mmol)和Et3N(940.68mmol)在THF(lml)中在微波中在120。C搅拌20min。经制备性HPLC纯化，得到純标题化合物(6mg，12%)。NMR(400MHz,DMSO-t^)S8,17(2H,m);7.78(1H，t);7.65匿7.55(3H,m);5.64(1H,q);4.12(2H,d);3.71(1H,dd);3.53-3.41(2H,m);"2H在溶剂峰中)；2.85(2H,q);2.61-2.55(lH,m);1.22(3H,t)。APCI-MSm/z:373.1[Mtf]。LC(方法A)rt7.1min。实施例33本实施例解释3-乙基-7-苯基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮的制备。a)(四氢噻喃-4-基)-肼三氟乙酸盐将四氢漆喃-4-酮(1.3g,0.011mmol)和肼基曱酸叔丁酯(tert-butylcarbazate)(1,5g，0.011mmol)的甲醇溶液在室温搅拌1.5h。真空除去溶剂。将剩余的固体溶于乙酸中，然后添加NaCNBH3(0.7g，0.011)。将混合物搅拌1h,用lMNaOH中和，然后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和的NaHC03溶液洗涤，用MgS04千燥，然后蒸发。向所得到的固体粗产物添加二氯甲烷和TFA1:1(20ml)，将混合物搅拌。2h后最终真空除去溶剂，得到标题化合物(2.3g,85%)。APCI-MSm/z:133.1[MIT"]。b)5-氨基-3-乙基-1-四氢-2H-噻喃-4-基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯将2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸乙酯(1.6g,8.0mmol)、(四氢噻喃-4-基)-肼三氟乙酸盐(2.3g，9.3mmol)和Et3N(5.6ml,40mmol)在曱醇(50ml)中回流1h。将溶剂蒸发。添加二氯曱烷，然后混合物用水洗涤两次。真空除去有机溶剂，得到标题化合物(2.5g,94°/0)。APCI-MSm/z:284.1[MH+]。c)5-氨基-3-乙基-l-四氢-2H-漆喃-4-基-1H-吡唑-4-羧酸将5-氨基-3-乙基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(1,2g，4.23mmol)和氢氧化锂(0.5g，21.1mmol)的曱醇/水8:1(28ml)溶液回流过夜。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用HC1中和，然后用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，然后蒸发，得到标题化合物(680mg，63%),纯度为75°/0。APCI-MSm/z:256.1[MHT]。d)3-乙基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-4-[(3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺将5-氨基-3-乙基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-lH-吡唑-4-羧酸(0.68g,2.7mmol)、HATU(1.52g，4.0mmol)、HOAT(0.54g，4.0mmol)和DIEA(1.4ml，8.0mmol)的二氯曱烷溶液搅拌2h。将混合物在二氯曱烷和水之间分配，然后有机相用饱和的NaHC03溶液洗涤。粗产物经硅胶填料(己烷/EtOAcl:l)纯化，得到标题化合物(0.87g，88。/。)。APCI-MSm/z:374.3[MH+]。e)3-乙基-7-苯基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮将3-乙基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-4-[(3H-[l，2,3]三唑并[4，5-b]吡啶'3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(200mg,0.54mmol)、2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(148mg，0.86mmol)和Et3N(374pl，2.68mmol)在THF(2ml)中在微波中在120。C搅拌25min。经制备性HPLC纯化，得到纯标题化合物(77mg,40Q/o)。'H画R(400MHz,DMSO-A)58.12(2H,m);7.71(1H，t);7.63-7.55(3H，m);4.60(1H,q);4.08(2H,d);2.94-2.79(4H,m);2.77-2.69(2H,m);2.19-2.13(4H,m);1.20(3H，t)。APCI-MSm/z:355.1[MH+]。LC(方法A)rt9.9min。实施例34和35本实施例解释3-乙基-l，(l-氧四氢-2H-噻喃-4-基)-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(lH)-酮和l-(l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮的制备。将3-乙基-7-苯基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮(20mg,0.056mmol)溶于THF(2ml)中，在冰浴上冷却。逐滴添加MCPBA(70%，22mg，0.089mmol)的THF溶液。将混合物搅拌3h。所述亚砜和所述砜按3:7的比例来形成。经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(6mg，29%和9mg,42%)。3-乙基-l-(l-氧四氢-2H-噻喃-4-基)-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮的数据'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.15(2H，m);7,74(1H，t);7.64-7.55(3H，m);4.93(1H,q);4,09(2H,d);*(2H在溶剂峰中)；2.97(2H,t);2.82(2H，q);2.34-2.10(4H，m);1.20(3H，t)。APCI-MSm/z:371.1[MH"〗。LC(方法A)rt5.0min。卜(U-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂蕈-4(1H)-酮的数据'HNMR(400MHz，DMSO-^)58.17(2H，m);7.74(1H，t);7.65-7.54(3H，m);5.03(1H，t);4.10(2H，d);3.52(2H，t);3.21(2H,d);2.84(2H,q);2.61画2.53(2H，m);2.22(2H,d);1.21(3H,t)。APCI-MSm/z:387.1[MH+]。LC(方法A)rt6.6min。实施例36本实施例解释l-环戊基-3-曱基-7-苯基，5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮的制备。a)(2E)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯将氰基乙酸乙酯(15ml，0.14mol)和原乙酸三乙酯(25ml，0.14mol)的乙酸酐(IOOml)溶液在卯。C加热过夜。真空除去溶剂，然后将剩余的液体放在冰箱中。将所形成的沉淀过滤出来，得到纯标题化合物(7.26g，28M)。APCI-MSm/z:184.1[MH+]。b)5-氨基-1-环戊基-3-曱基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯将(2E)-2-氰基-3-乙氣基丁-2-烯酸乙酯(2.24g,0.012mol)、环戊基肼盐酸盐(1.94g,0.014mol)和Et3N(8.2ml,0.061mol)的曱醇(IOOml)溶液加热回流2h。将曱醇真空除去，然后添加二氯甲烷。混合物用水洗涤两次，然后用0.1。/。HC1溶液洗涤一次。有机层用MgS04干燥，过滤，然后将有机溶剂蒸发。残余物经硅胶(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.73g，940/。)。APCI-MSm/z:238.1[M《]。c)5-氨基-1-环戊基-3-曱基-1H-吡唑-4-羧酸将5-氨基-l-环戊基-3-曱基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(1,5g，6.3mmol)在3.5MNaOH溶液(6ml)和乙醇(12ml)的混合物中回流过夜。添加水，然后混合物用EtOAc萃取。水相用HC1中和，然后用EtOAc萃取。有机相用MgS04干燥，过滤，然后蒸发，得到标题化合物(0.9g,70%)，纯度为20°/0。APCI掘m/z:210.1[MH^。(1)1-环戊基-3-曱基-4-[(311-[1，2，3]三唑并[4,5七]吡啶-3-基氧基)羰基]-1]^吡唑-5-胺将5-氨基-l-环戊基-3-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(0.9g，4.4mmol)、HATU(2.5g，6.7mmol)、HOAT(0.9g,6.7mmol)和DIEA(2.3ml,13.3mmol)的二氯甲火克(40ml)溶液搅拌1h。经硅胶填料(己烷/EtOAc3:2)纯化，得到标题化合物(i.2g，86%)。APCI陽MSm/z:328.1[MH"]。e)l-环戊基-3-曱基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮将l-环戊基-3-曱基-4-[(3H-[l,2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-lH-吡唑-5-胺(207mg，0.63mmol))、2-氨基-1-苯基-乙酮盐酸盐(174mg，1.01mmol)和Et3N(4403.16mmol)在THF(2ml)中在微波中在120°C搅拌30min。经制备性HPLC纯化，得到纯标题化合物(100mg，51%)。'H雨R(300MHz,DMSO《)58.13'8.09(2H,m);7.70(1H,t);7.64-7.53(3H,m);5.10(1H，q);4.09(2H,d);2.38(3H,s);2.09-1.59(8H,m)。APCI-MSm/z:309.1[MH+]。1X(方法A)rt9.7min。实施例37人磷酸二酯酶B2a筛选测定所述测定使用自制的贮存在-20。C的重組人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)(PrAZL0133)。底物使用贮存在4。C的cAMP，所述cAMP为AlphaScreencAMP试剂盒(PerkinElmer,Cat#6760625M)的部分。AlphaScreen试剂盒还包括生物素化的cAMP、受体小珠(acceptorbead)和供体小珠(donorbead)。测定的添加过程如下将0.2pl试验化合物的100%DMSO溶液和0.2jal对照品的100°/。DMSO溶液加至白色384孔平底板(Greiner,Cat#781075)，接下来添加10nlPDE4B2的反应緩沖液。所述反应緩沖液的成分有50mMTris(pH7,5)、8.3mMMgCl2、1.7mMEGTA和0.01%(w/v)Brij35。将酶和化合物在室温孵育15分钟。然后，添加10nlcAMP的反应緩冲液。在孵育60分钟后，测定通过添加10nl受体小珠的测定緩沖液(含有40mMEDTA)来终止。所述测定緩沖液的成分有5mMTris(pH7.5)、0.1%(w/v)BSA和0.1%(v/v)Tween20。在这步添加之后，添加10pl供体小珠的测定緩沖液及生物素化的cAMP。然后，将板在室温避光孵育5小时，接着在Fusion-a分析仪上进行测定。ICso值(提供在表1中)利用通过模式205拟合的Xlfit曲线来确定。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐其中R1为饱和或不饱和的5或6元碳环或杂环；当R1为芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基如下所述任选被取代；当R1为非芳族碳环或非芳族杂环基时，所述环任选取代有C1-6烷基；R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基；R3为氢或C1-4烷基；R4为C1-6烷基(任选取代有CO2R26或C(O)NR27R28)、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R25为氢或任选取代的苯基；上述芳基环、杂芳基环和苯基环独立地任选取代有卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR5、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、O(CH2)nO、苯基(C1-6)烷基、苯氧基(C1-6)烷基或苯基(C1-6)烷氧基；最后三个取代基中的苯基环任选取代有卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；n为1、2或3；q为0、1或2；R6和R7、R13和R14、R15和R16或R19和R20及它们所连接的氮任选结合形成5或6元环；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R26独立为C1-6烷基(任选取代有卤素、羟基或C1-6烷氧基)或苯基(本身任选取代有卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3)；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R26也可以是氢；R27为氢或C1-6烷基；R28为氢或C1-6烷基(任选取代有NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2)。2.权利要求1的式(I)化合物，其中112为CM烷基。3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中R为氢。4.权利要求1、2或3的式(I)化合物，其中R"为氢。5.权利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中W为环戊基或苯基(如权利要求1所述任选被取代)。6.上述权利要求中任意一项的式(I)化合物，其中R"为任选取代有以下基团的苯基卣素、氰基、硝基、S(0)qR5、丽C(0)R11、S(0)2NR15R16、C02R22、C,—6烷基、d.6卤代烷基、C^烷氧基或d.6卤代烷氧基；其中q为0、1或2;R5为C,—6烷基;R11、R15、R"和R"独立为氢或C,.6烷基。7.式(I)化合物或其可药用盐，所述式(I)化合物为1-环戊基-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-6][1,4]二氮杂萆-4(1//)-酮；1-环戊基-3-乙基-7-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-司[1,4]二氮杂蕈-4(l外酮；3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-苯基-5,6-二氪吡唑并[3,4《][1,4]二氮杂萆'4(1//)-酮；3-乙基-1-(3-硝基苯基)-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-eJ[l，4]二氮杂3—乙基—1_[4-(甲磺酰基)苯基]-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-6][1，4]二氫杂蕈陽4(LH)-酮，l-环戊基-7-(3,4-二曱氧基苯基)-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂罩-4(1H)-酮；7—(4-溴苯基)-1-环戊基-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂卓-4(lH)-酮；1-环戊基-3-乙基-7-(4-曱基苯基)-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；环戊基-3-乙基-7-(2-曱氧基苯基)-5，6-二氢吡唑并[3，le][l，司二氮杂蕈-4(lH)-酮；(5-0环戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂蕈-7-基)-2-羟基苯曱酸甲酯；(7-(4-氯笨基)-1-环戊基-3-乙基-5,6-二氮吡唑并[3，4《][1,4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；(7-(3，4-二氟苯基)-l-环戊基-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂罩-4(lH)-酮；(l-环戊基-7-(2，5-二曱氧基苯基)-3-乙基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(1H)-酮；(7-[4-(节氣基)苯基]-l-环戊基-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3，le][M]二氮杂萆-4(lH)-酮；(l-环戊基-7-(3，4-二氢-2H-l，5-苯并二氧杂萆-7-基)-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂萆-4(1H)-酮；(1-环戊基-3-乙基-7-(2-呋喃基)-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；(7-叔丁基-1-环戊基-3-乙基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆，4(lH)-酮；(l-环戊基-3-乙基-7-(3-曱氧基笨基)-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；(3-(l-环戊基-3-乙基-4-氣代-l，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂苯-7-基)丙酸甲酯；1-环戊基-3-乙基-7-(4-氟苯基)-5，6，二氢吡唑并[3,4-e][1，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；l-环戊基-3-乙基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5力-二氢吡唑并[3，"][l,4]二氮杂萆—4(lH)-酮；(4-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5，6-四氢吡唑并[3，4《][1,4]二氮杂苯-7-基)苯曱腈；卜环戊基-3-乙基-7-[4-(曱磺酰基)苯基]-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][l，引二氮杂箪-4(lH)-酮；1-环戊基-3-乙基-7-曱基-6-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][1,4]二氮杂萆-4(lH)-酮；1-环戊基-3-乙基-5-曱基-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-e][1，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；5-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5,6-四氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂蕈-7-基)-2-羟基苯曱酸；3-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-l，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氳杂蕈-7-基)丙酸；3-(1-环戊基-3-乙基-4-氧代-1,4，5，6-四氢吡唑并[3,4《][1，4]二氛杂蕈-7-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙酰胺；1-环戊基-3-乙基-7-苯基-5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-6][1,4]二氮杂萆-4(1印-酮；3-(甲硫基)-l，7-二苯基-5，6-二氬吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂萆-4(lH)-酮；l-(l，l-二氧四氢噻吩-3-基)-3-乙基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；3-乙基-7-苯基-l-四氢-2H-噻喃-4-基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮；3-乙基-1-(1-氧四氢-2H-噻喃-4-基)，7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-ej[l，4]二氮杂萆-4(lH)-酮；l-(l,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-3-乙基-7-苯基-5,6-二氢吡唑并[3，4-e][1，4]二氮杂萆-4(1H)-酮；l-环戊基-3-曱基-7-苯基-5，6-二氢吡唑并[3，4-e][l,4]二氮杂蕈-4(1H)-酮；或3-乙基-1,7-二苯基-5，6-二氢吡唑并[3,4-e][l，4]二氮杂蕈-4(lH)-酮。8.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(II)化合物与式(m)胺反应，所述方法在以下条件下进行在合适的温度，在合适的溶剂中，并且在合适的碱的存在下，进行所述反应；当X为OH时，所述方法在合适的偶联剂的存在下进行；所述式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X为Cl或OH,并且1^和112如在权利要求1中所限定；所述式8.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>(in)胺如下其中R3、尺4和R"如在权利要求1中所限定。9.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。10.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗。11.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。12.治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物的所述病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的哺乳动物。13.—种组合，包括式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种选自以下的活性药物(32肾上腺素受体激动剂；糖皮质激素受体激动剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；趋化因子受体功能的调节剂；或p38激酶功能的抑制剂。14.制备式(Ia)化合物的方法其巾R1为任选取代的C^烷基或任选取代的饱和或不饱和的5或6元碳环或杂环；R2为任选取代的d眉烷基、任选取代的C卜n,烷氣基或任选取代的C1-10烷硫基;W为氢或任选取代的C卜,。烷基；R"为任选取代的Cwo烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;R"为氢、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；所述方法包4舌寸吏式(vn)4b合物与式(niaM匕合物或其盐在合适的溶;并且在合适的温度发生反应；所述式(VII)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(VII)所述式(IIIa)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>15.权利要求14的方法，所述方法在合适的碱的存在下进行。16.权利要求14或15的方法，所述方法在微波的存在下进行'全文摘要本发明涉及式(I)化合物，其中各基团如在本申请中所定义；涉及制备这种化合物的方法；并且涉及这种化合物在治疗PDE4介导的病症中的用途。文档编号C07D487/04GK101321758SQ200680045407公开日2008年12月10日申请日期2006年10月2日优先权日2005年10月3日发明者克里斯特·亨里克森,安妮娅·利西厄斯,彼得·斯托姆,彼得·肖申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司