专利名称：：一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，特别涉及一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物。
背景技术：
：支气管哮喘(bronchialasthma,简称哮喘)，是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。慢性阻塞性疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease,C0PD)是一种进行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的气流进行性减少等一系列症状。在工业化国家普遍流行或显著增多。在目前全球导致死亡的疾病中，C0PD排第4位，预测到2020年，全球范围内因COPD所造成的经济负担将排到第5位。吸入性糖皮质激素因能有效控制气道炎症，改善患者的肺功能并减少疾病症状恶化率，已被临床公认为持续性哮喘人群的一线和最有效的长期维持疗法用药。环索奈德为新的吸入皮质激素，具有新型和优异的动力学性状且临床研究证实其治疗哮喘安全和有效。茚达特罗为新的长效@2受体激动剂，临床试验表明茚达特罗每天服用一次可以使支气管舒张达24h以上，其舒张支气管时间比沙美特罗和福莫特罗长；起效比沙美特罗更快。上述二者单独应用均可以治疗支气管哮喘。我们经过研究发现，茚达特罗和环索奈德的组合应用，有很好的互补协同效应，可以更好的用于治疗哮喘和C0PD患者。
发明内容本发明的目的在于提供一种具有显效快，使用方便的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的的药物组合物。本发明的另一目的在于提供本发明药物组合物的制备方法。本发明的药物组合物包括以下两种活性成分-(1)第一种活性成分茚达特罗，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；(2)第二种活性成分环索奈德；其中，上述第一种活性成分和第二种活性成分的重量比为12-200:10-320ng优选的重量比为25-100:40-160ug本发明最优选的重量比是经过筛选得来的50:80Pg上述配方组成可制成药物制剂为单剂量，用药次数最多一天二次。环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收縮物质的合成和释放，从而减轻平滑肌的收縮反应。茚达特罗为一种新的长效e2受体激动剂，茚达特罗每天服用一次可以使支气管舒张达24h以上，其舒张支气管时间比沙美特罗和福莫特罗长；起效比沙美特罗更快。另外在静止状态下，茚达特罗的起效时间显著短于福莫特罗，这就弥补了环索奈德起效较慢的缺点，该组合物可选作用于急性哮喘等。此外，与沙美特罗相比，茚达特罗不会拮抗短效e2受体激动剂的支气管松弛作用。本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、e—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精等，优选的为尤其选用乳糖及其一水合物，载体用量优选为60wg-15呢/剂，更优选为80yg-6mg/齐U。本发明的药物组合物最优选的配方在实施例中。本发明的药物组合物，其药剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、月-剂、混悬剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。优选的剂型如下本发明的活性成分可以制成粉雾剂，优选的剂型为微粉化的颗粒。吸入性颗粒可以使药物定向的分布在特定的部位，这就非常适合我们设计两种活性成分的组合来定向的达到肺部给药的效果。与普通给药方式相比，肺部吸收药物量显著增加。本发明的药物组合物还可以制成喷雾剂或气雾剂等制剂形式。本发明药物组合物的制备方法，其具体步骤如下在室温条件下，取环索奈德，茚达特罗混匀，粉碎；取干燥后乳糖粉碎，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。本发明根据需要还可以制成喷雾剂，气雾剂等制剂形式。本发明其他优选的制备方法在实施例中。本发明中对第一个活性成分和第二个活性成分的药理方面的反复研究，其结果表明茚达特罗和环索奈德的组合物具有较宽的组合比范围，当用于治疗哮喘和C0PD的患者时，与单独应用第一个活性成分或第二个活性成分时相比，本发明的活性成分的组合物给出更佳的效果。本发明用药剂量准确，疗效持续时间长，综合效果好，见效快，安全性好，稳定性好，质量可控，使用方便，价格便宜，适合大规模生产。具体实施例方式在以下实施例中将进一步举例说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。实施例l、粉雾剂在室温条件下，取12kg茚达特罗，20kg环索奈德，混匀，粉碎至平均粒径l-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5um，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。实施例2、粉雾剂在室温条件下，取1.2kg茚达特罗，32kg环索奈德，混匀，粉碎至平均粒径l-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5um，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。实施例3、粉雾剂在室温条件下，取20kg茚达特罗，2kg环索奈德，混匀，粉碎至平均粒径1-5ym;取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5um，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。实施例4、喷雾剂在室温条件下，取25kg茚达特罗，另取40kg环索奈德加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。.实施例5、喷雾剂在室温条件下，取2.5kg茚达特罗，另取16kg环索奈德加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。实施例6、喷雾剂在室温条件下，取10kg茚达特罗，另取4kg环索奈德加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。实施例7、喷雾剂在室温条件下，取10kg茚达特罗，另取16kg环索奈德加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。50:80ug实施例8、粉雾剂在室温条件下，取5kg茚达特罗，8kg环索奈德，混匀，粉碎至平均粒径1-5取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5um，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。实施例9、喷雾剂在室温条件下，取lkg茚达特罗，另取1.6kg环索奈德加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。实施例10、气雾剂取5kg茚达特罗微粉，另取8kg环索奈德微粉置真空干燥箱中烘干，冷却至室温备用。温度控制在15'C以下，将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀，搅拌，灌装制成气雾剂。实施例11在室温条件下，取20kg环索奈德，25kg茚达特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5"rn;取干燥后乳糖粉碎至平均粒径l-5um，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。实施例12在室温条件下，取15kg环索奈德，另取20kg茚达特罗混匀，粉碎至平均粒径l-5um;取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5wm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。实施例13在室温条件下，取20kg环索奈德，另取18kg茚达特罗加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。实施例14在室温条件下，取10kg环索奈德，另取24kg茚达特罗加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。实施例15取12kg环索奈德微粉，另取36kg茚达特罗微粉置真空干燥箱中烘干，冷却至室温备用。温度控制在15。C以下，将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀，搅拌，灌装制成气雾剂。实施例16取25kg环索奈德微粉，另取12kg茚达特罗微粉置真空干燥箱中烘干，冷却至室温备用。温度控制在15'C以下，将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀，搅拌，灌装制成气雾剂。实施例17、试验l.一般资料1.1、选择COPD稳定期患者，然后随机分成人数近似相等的3组——治疗组和对照组1和2，3组患者的各项指标在治疗前比较均有可比性，治疗组为本<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>发明的药物组合物，对照组l只给药茚达特罗，对照组2只给药环索奈德，每次l吸，每天2次，时间为6个月。1.2、研究方法三组分别采用以下方法进行治疗治疗组30例，患者入组后应用按实施例制成的环索奈德/茚达特罗粉雾剂(每吸80"g/50iig)每次1吸，每日1次。对照组1和2各30例，应用茚达特罗粉雾剂(每吸50wg)，环索奈德粉雾剂(每吸80ug)，每次1吸，每日1次。吸入前后30min各测PEF3次，取最大PEF值，计算PEF的改善率。PEF改善率二吸入后PEF-吸入前PEFX100%吸入前PEF疗程一周，结束后复查FEVA进行比较。疗效标准PEF改善率优秀〉36%，良好..26%~35%,—般16%25%,较差<15%。FEV,。/。改善程度优秀>26%，良好16%~25%，一般015%。1.3实验数据及结果1.各组PEF变化情况见表1表1各组PEF改善率比较(例，％)组别优秀良好一般较差对照组1(n=30)7(23.3%)13(43.3%)6(20%)4(13.3%)对照组2(n=30)6(20%)12(40%)5(16.7%)7(23.3。/0)治疗组(n=30)10(33.3%)14(46.7%)4(13.3%)2(6.7%)三组PEF改善率比较，治疗组优秀及良好率为80.0%，高于对照组。2.各组FEV,。变化情况见表2表2疗程前后FEV^增加情况比较(例，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>三组FEV，。均有增加，但是治疗组优秀及良好率为83.3%，高于对照组。3.各组临床症状变化的情况对照组1和2吸入5-10min后喘息开始缓解，疗程结束后咳嗽、咳痰等症状明显好转。治疗组吸入5-10min后喘息开始明显缓解，疗程结束后咳嗽、咳痰症状以及生命质量各项指标均明显好转。两组患者在治疗期间均无明显口干、心悸及心率和呼吸增快等不良反应。通过上面的数据和分析，联合应用茚达特罗和环索奈德是快速缓解哮喘和C0PD各种急性发作的理想措施，对重症哮喘更是快速解决支气管痉挛、改善缺氧的重要治疗手段，且操作简便，安全可靠。权利要求1、一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的的药物组合物，其特征在于，包括以下两种活性成分其中第一种活性成分选自茚达特罗，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；第二种活性成分环索奈德。2、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述第一种活性成分和第二种活性成分的重量比为12-200:10-320yg。3、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述第一种活性成分和第二种活性成分的重量比为25-100:40-160ug。4、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述第一种活性成分和第二种活性成分的重量比为50:80ixg。5、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在制备成药物制剂时可选择性的加入适合的药物学上可接受的载体，其中载体选自葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、e—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精，乳糖及其一水合物。6、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其药剂形式是任何可药用的剂型。7、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其药剂形式为粉雾剂、喷雾剂或气雾剂。8、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制备方法如下在室温条件下，取环索奈德，茚达特罗混匀，粉碎；取干燥后乳糖粉碎，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。9、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制备方法如下在室温条件下，取环索奈德和茚达特罗加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。10、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制备方法如下取环索奈德微粉，和茚达特罗微粉置真空干燥箱中烘干，冷却至室温备用；温度控制在15t:以下，将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀，搅拌，灌装制成气雾剂。全文摘要本发明公开了一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物组合物，含有混合形式的下列物质第一种活性成分茚达特罗，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；第二种活性成分环索奈德；其中第一种活性成分和第二种活性成分的摩尔比为1∶15到10∶1。该组合物适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病等，联合应用环索奈德和茚达特罗在治疗后肺功能较基础值比任何一组单一给药疗效更明显，且服用方便，提高了患者的依从性，使患者的生活质量显著提高。文档编号A61K31/58GK101474191SQ200910000910公开日2009年7月8日申请日期2009年1月21日优先权日2009年1月21日发明者李虎山申请人:李虎山