专利名称：苹果酸阿莫曲坦的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成领域，具体地说，涉及一种苹果酸阿莫曲坦的制备方法。
背景技术：
苹果酸阿莫曲坦(Almotriptan malate),化学名为3_[2_( ニ甲胺基)こ基]-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-IH-吲哚苹果酸盐，是青少年及成年人偏头痛治疗药，2000年9月首次在西班牙上市，2001年5月由美国FDA批准上市用于成人偏头痛的治疗。
苹果酸阿莫曲坦是ー种化学全合成的全新化合物，文献报道的合成方法不多，几乎所有合成路线均从对氨基苯甲磺酰吡咯(化合物II)开始，然后再经过不同的方式得到目标化合物
权利要求
1.一种苹果酸阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，包括步骤 1)使4-(I-吡咯烷基磺酰基甲基)苯肼与4-氯丁醛缩ニこ醇反应得到相应的苯腙，然后直接在酸性条件下环化形成ATP-2，即3-[2-( ニ甲胺基)こ基]-5-(I-吡咯烷基磺酰甲基)-IH- ロ引哚； 2)ATP-2在甲醛与硼氢化钠作用下甲基化得到ATP-3，即阿莫曲坦碱粗品； 3)ATP-3粗品分别在富马酸和水杨酸的こ醇溶液中成盐析晶，得到精制的ATP-3； 4)使精制的ATP-3与DL-苹果酸在甲醇中发生反应，即得苹果酸阿莫曲坦。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，步骤I)为在氮气保护下，使4-(1-吡咯烷基磺酰基甲基)苯肼与4-氯丁醛缩ニこ醇在甲醇和浓盐酸存在的条件下，按I 1-1. 5的摩尔比发生反应得到相应的苯腙，然后直接在pH值4. 5±0. 5的酸性条件下加入磷酸氢ニ钠，加热回流10±lh，环化形成ATP-2。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤2)为将ATP-2溶于甲醇中，然后向其中滴加甲醛的甲醇水溶液和硼氢化钠溶液，在10-15°C下使ATP-2发生甲基化反应，得到阿莫曲坦碱粗品。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤3)为ATP-3粗品分别在富马酸和水杨酸的こ醇溶液中成盐析晶各2次。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，先将ATP-3粗品在富马酸的こ醇溶液中成盐析晶，然后置于水杨酸的こ醇溶液中成盐析晶，重复该操作I次。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括对析出的晶体进行真空干燥的步骤，真空干燥的温度为35±5°C，时间3-4h。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤4)为将精制的ATP-3溶于甲醇中，然后向其中滴加DL-苹果酸的甲醇溶液，回流Ih后，在0-5°C下搅拌3-4h，析出的固体即为苹果酸阿莫曲坦。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括对步骤4)得到的苹果酸阿莫曲坦进行精制的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其是将步骤4)得到的苹果酸阿莫曲坦置于水杨酸的こ醇溶液中成盐析晶，并对析出的晶体真空干燥。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，真空干燥的温度为40±5°C，时间4_6h。
全文摘要
本发明提供了一种苹果酸阿莫曲坦的制备方法，包括(1)使4-(1-吡咯烷基磺酰基甲基)苯肼与4-氯丁醛缩二乙醇反应得到相应的苯腙，然后在酸性条件下环化形成3-[2-(二甲胺基)乙基]-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚(ATP-2)；(2)ATP-2在甲醛与硼氢化钠作用下甲基化得到阿莫曲坦碱(ATP-3)粗品；(3)ATP-3粗品分别在富马酸和水杨酸的乙醇溶液中成盐析晶；(4)使精制的ATP-3与DL-苹果酸在甲醇中发生反应，即得。采用本发明方法可制备得到高纯度的苹果酸阿莫曲坦，合成工艺简单、原料易得且产品收率高、杂质含量低，满足工业化大规模生产的要求。
文档编号C07D209/14GK102827062SQ20121034282
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月17日 优先权日2012年9月17日
发明者谢义鹏, 彭熙林, 周维兰, 李元波, 蓝海 申请人:扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司