一种包含沃诺拉赞和非甾体抗炎药的复方制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域，具体的说，设及一种由沃诺拉赞、非酱体抗炎药和药用辅料 经特定工艺制备而成的复方制剂。
【背景技术】
[0002] 沃诺拉赞由日本武田制药开发，是一种新型的胃酸分泌抑制剂，具体结构式如下：
[0003]
[0004] 在胃酸从胃壁细胞分泌的最后步骤中，它能竞争性地抑制钟离子和氨-钟ATP酶 的结合，因而被归于钟-竞争性的酸抑制剂（P-CAB)。沃诺拉赞具有强劲、持久的胃酸分泌 抑制作用，能抑制低剂量阿司匹林及非酱体抗炎药引起的胃溃瘍或十二指肠溃瘍的复发。
[0005] 目前，质子累抑制剂（PPIs)已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但PPI 并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，运是由于参与 PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19,其编码基因在不同个体中具有基因多态性。但沃诺拉赞并 不主要由CYP2C19代谢，同时沃诺拉赞对质子累的抑制作用，无需酸的激活，该药W高浓度 进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。
[0006] 非酱体抗炎药物被引入解热、镇痛和抗炎领域已有数十年的历史。其中，阿司匹林 从最早被研制的纯水杨酸到经霍夫曼改进的乙酷水杨酸，直至后来的阿司匹林被拜耳引入 医疗领域，已有百余年历史。阿司匹林可影响下丘脑内强致热因子前列腺素的合成，使体溫 中枢恢复调节体溫的正常功能。阿司匹林还具有镇痛、消炎和抑制血小板聚集的作用。阿司 匹林已被广泛应用于临床，尤其在屯、脑血管疾病的防治方面已处于重要的基石地位。阿司 匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估和证实，能显著降低屯、脑血管疾病相关的致死 率和致残率，能显著改善患者的预后。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反 应，抑制血小板的聚集，运与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防屯、脑血管疾病的发作。 大量的临床试验显示，对大部分病人来说，包括慢性稳定性或不稳定屯、绞痛患者，阿司匹林 75mg/日可有效降低发生急性屯、肌梗死和死亡的危险。运一剂量也可降低脑缺血发作和脑 卒中患者死亡的发生率。临床实践证明，患者即使服用比75mg/日剂量更高的阿司匹林，疗 效不会进一步增加，但副作用的发生却大大增加。因此在治疗各种血栓性疾病中，患者应该 使用最小的有效剂量，亦即长期应用50-160mg/日，W达到最大疗效，而毒副作用则减至最 小，运才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。胃肠道出血或溃瘍，表现为血性或柏油样便，胃 部剧痛或呕吐血性或咖啡样物，多见于大剂量服药患者；据报道每天服用4-6g者有70%每 天出血3-lOml，有溃瘍形成者出血量可更多，并可引起失血性贫血。阿司匹林药物的酸性能 直接致胃黏膜损伤。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于 是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。因此减少阿司匹林对胃 肠道的副作用具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0007] 本发明对上述不足之处提供了一种含有沃诺拉赞复方制剂的新的制备方法，其中 内外多层包合是本发明的技术关键。国内外未见沃诺拉赞多层制剂的研究。合理的制备方 法可保持沃诺拉赞性质的稳定。
[0008] 本发明要解决的问题是：①要使非酱体抗炎药在胃内形成一个稳定的弱碱性小环 境，必须保证非酱体抗炎药与沃诺拉赞进行配比使用；②非酱体抗炎药与沃诺拉赞不直接 接触；③制剂技术必须简单易行，不能造成企业负担，进而把费用摊到患者身上。④保证崩 解释放速度，否则等非酱体抗炎药溶出时，弱碱性环境已消失，起不到应有效果。
[0009] 本发明是运样实现的：①将非酱体抗炎药原料与赋形剂、稳定剂、崩解剂混匀，压 制片忍；②用胃溶型包衣剂包薄膜衣；③将沃诺拉赞加入粘合剂混匀，加入适量溶剂润湿， 对非酱体抗炎药进行外包衣。
[0010] 该发明设备简单，操作简便，普通片剂制药企业不需额外增加设备即可完成。节 约资金，降低药品价格。本发明设及的非酱体抗炎药有阿司匹林、布洛芬、酬洛芬、糞普生、 吗I噪美辛、双氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布等，但并不限于此。在本发明当中，单 位制剂所含沃诺拉赞的量为1-lOOmg，进一步可选用lOmg和20mg。非酱体抗炎药的具体 用量根据用途而定，例如阿司匹林可选用25-600mg，用于抗血栓最佳剂量75-lOOmg/d，根 据个体化可扩展到75-300mg/d，用于解热镇痛剂量为300-600mg/d。本发明设及的复方 沃诺拉赞阿司匹林单位剂量可W选取：l〇mg+75mg、10mg+81mg、10mg+100mg、20mg+150mg、 20mg+300mg、20mg+325mg等。其他非酱体抗炎药的单位剂量可为：布洛芬50-600mg，酬 洛芬12. 5-75mg，糞普生100-500mg，吗I噪美辛25-300mg，双氯芬酸25-lOOmg，尼美舒利 25-lOOmg，美洛昔康2. 5-30mg、塞来昔布50-200mg等。
[0011] 本发明所用的药用辅料包括常用辅料如：酒石酸、淀粉、预交化淀粉、糊精、乳糖、 薦糖、簇甲基纤维素钢、径丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等。
【具体实施方式】 [001引 实施例1
[0013]
[0014]
[0015] 制法：将处方量的阿司匹林、酒石酸及85g乳糖混匀，用10%淀粉浆湿法制粒，沸 腾干燥；将阿司匹林颗粒与8g微晶纤维素、7g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将沃诺拉赞、阿 司帕坦0.Ig、簇甲基纤维素钢5g及5g乳糖混匀，加水润湿，包于片忍外围，干燥，即得。
[001引实施例2
[0017] 吗I噪美辛75mg、沃诺拉赞lOmg;
[0018]
[0019] 制法：将处方量的吗I噪美辛、酒石酸及90g乳糖混匀，用10%淀粉浆湿法制粒，沸 腾干燥；将吗I噪美辛颗粒与8g低取代径丙基纤维素、7g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将沃 诺拉赞、阿司帕坦0.Ig、簇甲基纤维素钢5g及6g乳糖混匀，加水润湿，包于片忍外围，干燥， 即得。
[0020] 实施例3
[0021] 酬洛芬25mg、沃诺拉赞lOmg;
[0022]
[002引制法：将处方量的酬洛芬、酒石酸及lOOg乳糖混匀，用10%淀粉浆湿法制粒，沸腾 干燥；将酬洛芬颗粒与3