8g微晶纤维素、7g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将沃诺拉赞、阿司 帕坦0.Ig、簇甲基纤维素钢5g及25g乳糖混匀，加水润湿，包于片忍外围，干燥，即得。 [0024]实施例4
[00幼布洛芬200mg、含沃诺拉赞20mg;
[0026]
[0027]
[002引制法：将处方量的布洛芬、酒石酸及80g乳糖混匀，用10%淀粉浆湿法制粒，沸腾 干燥；将布洛芬颗粒与8g微晶纤维素、7g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将沃诺拉赞、阿司帕 坦0.Ig、簇甲基纤维素钢5g及lOg乳糖混匀，加水润湿，包于片忍外围，干燥，即得。
[0029] 实施例7:复方沃诺拉赞阿司匹林的药效实验
[0030] 1、对血小板的凝集作用
[0031] 取20只健康SD大鼠，体重180-220g目标范围内，随机分为Ξ组，分别为阿司匹林 (A)、阿司匹林+沃诺拉赞度）、空白对照（0)组。各组均灌胃给药14天，最后一次给药后 2h，经麻醉后从腹主动脉取血。
[0032] 取血后W3.8%构祿酸钢抗凝巧：1)，混匀。分装于试管中，自动平衡离屯、机， 1000转/分离屯、5~8分钟（20~25°C条件下），用取样器，小屯、吸取上层液，即富含血小板 血浆（PRP)，室溫下放置备用。用微量进液器在不同比色杯中加入llul的胶原（Collagen)、 二憐酸腺巧（ADP)，按比浊法用TYXN- 91智能血液凝集仪测定大鼠用药后体外血小板 5min聚集率，同时计算血小板聚集抑制率。聚集抑制率％ =(对照管聚集百分率-试验管 聚集百分率）/对照管聚集百分率X100
[0033] 结果表明：复方阿司匹对抗血小板的凝集作用与单方阿司匹林相比较，没有显著 性差异，所W沃诺拉赞对阿司匹林的药效没有影响。
[0034] 表1对胶原和二憐酸腺巧诱导大鼠体外血小板凝集率、抑制率的影响（N= 10)
[0035]
[0036] 2、大鼠溃瘍抑制率的测定
[0037] 于末次给药后化称重，拉颈处死，将大鼠的胃沿胃大弯处剪开，翻转后用清水洗 去内容物，在生理盐水中侵泡10分钟后展平于玻片上，在装有物镜测微尺的显微镜下观 察。测定溃瘍总长度的平均值作为溃瘍指数，计算溃瘍抑制率。
[003引结果表明：阿司匹林组大鼠多数出现了胃部肿胀出血情况，而运些症状在复方给 药组则大为缓解，各组溃瘍指数的差异有显著性（P<0. 05)，说明添加抗酸剂沃诺拉赞对胃 肠道有一定的保护作用。
[0039] 表2各组大鼠溃瘍抑制率的比较(轰±沒>
[0040]
[0041] 实施例8 :沃诺拉赞与其他非酱体抗炎药复方对胃溃瘍抑制率的测定
[0042] 取80只健康SD大鼠，体重180-220g目标范围内，随机分为16组，分别为布洛芬 似及复方（C0)、酬洛芬做及复方值0)、糞普生似及复方巧0)、吗I噪美辛（巧及复方 (F0)、双氯芬酸（G)及复方（GO)、尼美舒利（H)及复方（册）、美洛昔康（I)及复方（10)、塞 来昔布（J)及复方（J0)。各组均灌胃给药14天，最后一次给药后化，经麻醉后从腹主动脉 取血于末次给药后化称重，拉颈处死，将大鼠的胃沿胃大弯处剪开，翻转后用清水洗去内 容物，在生理盐水中浸泡10分钟后展平于玻片上，在装有物镜测微尺的显微镜下观察。测 定溃瘍总长度的平均值作为溃瘍指数，计算溃瘍抑制率。
[0043] 结果表明：各组大鼠多数出现了胃部肿胀出血情况，而运些症状在复方给药组则 大为缓解，各组溃瘍指数的差异有显著性（P<〇. 05)，说明添加抗酸剂沃诺拉赞可W括抗非 酱体抗炎药对胃的损伤，对胃肠道有一定的保护作用。
[0044]
【主权项】
1. 一种包含沃诺拉赞和非留体抗炎药的复方制剂，其特征在于，其包含两种活性成 分，a)沃诺拉赞及其盐；b) -种非留体抗炎药，及适宜的药用辅料。2. 权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，非留体抗炎药包括阿司匹林，布洛芬，酮 洛芬，萘普生，吲哚美辛，双氯芬酸，尼美舒利，美洛昔康、塞来昔布等。3. 权利要求1-2所述的任一复方制剂，其特征在于，单位制剂所含沃诺拉赞的量为 l-100mg〇4. 权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，单位制剂含有沃诺拉赞10mg或20mg。5. 权利要求1、2、4所述的复方制剂，其特征在于，单位制剂所含非留体抗炎药的具 体用量为阿司匹林25-600mg，布洛芬50-600mg，酮洛芬12. 5-75mg，萘普生100-500mg，吲 哚美辛25-300mg，双氯芬酸25-100mg，尼美舒利25-100mg，美洛昔康2. 5-30mg、塞来昔布 50-200mg〇6. 权利要求1所述的任一复方制剂，其特征在于，单位制剂含有阿司匹林75mg、81mg、 lOOmg、150mg、300mg或 325mg。7. 权利要求1-6所述的任一复方制剂，其特征在于，可制成口服制剂，包括颗粒剂、普 通片、双层片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊等。8. 权利要求1-7所述的任一复方制剂，其特征在于，为双层片，其中非留体抗炎药位于 内部，沃诺拉赞包裹于外层，中间有一隔离层。9. 权利要求1-8所述的任一复方制剂制备方法，其特征在于，先制非留体抗炎药芯，再 包隔离层，最后包外层沃诺拉赞。10. 权利要求9所述的制备方法，其特征在于，隔离层可以为糖浆、聚乙二醇、纤维素及 其他药学上可以成膜的材料组成。
【专利摘要】一种包含沃诺拉赞和非甾体抗炎药的复方制剂，其特征在于是由沃诺拉赞和一种或一种以上的非甾体抗炎药组成的内外多层制剂，内外层药物中间有一隔离层，阻断沃诺拉赞和非甾体抗炎药接触。沃诺拉赞可抑制胃酸分泌，改善胃酸增多、上腹部疼痛等临床症状，可减低非甾体抗炎药例如阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃黏膜糜烂和溃疡的发生率，从而起到对胃的保护作用。
【IPC分类】A61K45/06, A61K31/4439, A61K9/28, A61P7/02, A61K31/192, A61K31/616, A61K31/405
【公开号】CN105412038
【申请号】CN201510918984
【发明人】陈勇, 刘露, 王晓丹
【申请人】北京阜康仁生物制药科技有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月11日