一种帕瑞昔布钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 注射用帕瑞昔布钠是由法玛西亚（Pharmacia)公司研制成功的全球第一个可静 脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2 (C0X-2)抑制剂，于2002年4月在欧洲获准上市， 2008年进口在中国上市，商品名"特耐"，规格为40mg和20mg。帕瑞昔布作为全球第一个注 射用C0X-2抑制剂，镇痛疗效好，同时具备抑制超敏、根除疼痛的独特优势，契合镇痛新模 式，推动镇痛新理念，满足临床需求，有望成为术后基础用药，使更多的患者享受到无痛手 术，从而为术后镇痛提供更优选择。
[0003] 帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧化 酶(C0X-2)抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已发现存在C0X-1和C0X-2两种 异构体。研究显示C0X-2作为环氧化酶的异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测C0X-2 在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。C0X-2还被认 为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发热、 痛觉及认知功能）有关。此外，C0X-2还有助于溃疡愈合。已发现C0X-2存在于人体胃部 溃疡组织的周边，但尚未确定C0X-2与溃疡愈合之间的相关性。
[0004] 对血管栓塞的高危患者而言，一些有C0X-1抑制作用的非留体类抗炎药和C0X-2 选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显著差异。C0X-2选择性抑制剂降低组织（包 括内皮组织）前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上述观察结果的 临床相关性。
[0005] 帕瑞昔布钠中文化学名称：N-[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰 基]丙酰胺钠盐；分子式：C19H17N204SNa;分子量：392. 40 ;CAS登记号：198470-85-8,结构式 如下：
[0006]
[0007] 帕瑞昔布钠结构是苯磺酰胺的钠盐，从结构上看有二苯基取代的环和一个杂环。 合成的关键是杂环的生成。通过查阅文献，我们发现帕瑞昔布钠的合成方法比较多，并且大 部分合成路线通过化合物III(5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑），区别主要集中在化合物III的合 成方法不同。目前现有文献报道的化合物II路线主要有两种起始原料：二苯乙酮或者1-苯 基-2-丙酮。
[0008] 其合成路线主要有以下几种：
[0009] 方法一，文献W02005123701采用二苯乙酮为原料，与四氢吡咯反应得到中间体2， 经乙酰化得到中间体3,环合反应得到中间体4,中间体4三氟乙酸脱水，得到重要中间体 5 (即化合物III，5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑）。然后经过磺酰化、氨化反应得到中间体6 (伐 地昔布），最后丙酰化、成盐得到帕瑞昔布钠。如下：
[0011] 路线二，文献CN102329277同样采用二苯乙酮为原料，先经过磺酰化反应得到中 间体8,然后乙酰化、环合得到中间体10,经过磺酰化、氨化反应得到中间体6伐地昔布，最 后经丙酰化、成盐反应得到最终产品帕瑞昔布钠，合成路线如下：
[0013] 路线三，文献冊2005/085218以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑中间体5为起始原料， 加入发烟硫酸进行磺化反应，然后成磺酸钠盐，经过酰氯化、氨化得到伐地昔布中间体6,合 成路线如下：
[0014]
[0015] 路线四，经过化合物13 (4-苯基-3- 丁炔2-氧异丁酰胺），然后环合反应得到中间 体14 (4-碘-5甲基-3-苯基异恶唑），中间体14和化合物15 (4-磺酰胺基苯硼酸）反应得 到中间体6 (伐地昔布），合成路线如下：
[0017] 综合上述各种合成方案，我们发现帕瑞昔布钠的合成全部是先合成伐地昔布，然 后再经过丙酰化、成盐反应得到帕瑞昔布钠，所以该工艺的关键是伐地昔布的合成。
[0018] 伐地昔布的合成方法主要有两种策略，一种是先合成异恶唑环，然后再在苯环上 进行磺化或磺酰化反应，如路线一、路线二和路线三全部采用该策略；另一种是先在苯环上 进行磺酰化、氨化，然后再与恶唑环进行对接，如路线四。
[0019] 文献中异恶唑环的合成主要有两种合成方式，其一采用二苯乙酮为原料，先经过 四氢吡咯保护，然后经乙酰化、脱保护后与盐酸羟胺成环得到。其二以二苯乙酮为原料，经 过磺酰化、乙酰化反应后与盐酸羟胺成环得到异恶唑环。以上两条合成恶唑环的工艺路线 长，收率低，不适合工业化生产。
[0020] 综上所述，考虑到已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的帕瑞昔布 钠的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足帕瑞昔布钠的工业化生产需求。
【发明内容】
[0021] 本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种反应条件温和、操作 简单、杂质少、选择性高、产品纯度和收率高的帕瑞昔布钠的制备方法。
[0022] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0023] -种帕瑞昔布钠的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0024] (1)苯甲醛肟（化合物I)与1-苯基-1-丙炔（化合物II)在催化剂和缚酸剂存 在下发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑（化 合物III);
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[0026] (2)5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑（化合物III)发生磺化、磺酰化反应得到化合物 IV;
[0027]
[0028] (3)化合物IV经过酰胺化、成盐得到帕瑞昔布钠（化合物V);
[0029]
[0030] 优选地，步骤（1)中所述的苯甲醛肟（化合物I)与1-苯基-1-丙炔（化合物II) 反应催化剂为氯代丁二酰亚胺；所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、氢氧化钠、碳酸氢 钠、碳酸钠；所述的苯甲醛肟（化合物I)与1-苯基-1-丙炔（化合物II)反应所使用的 反应试剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷；所述的苯甲醛肟（化合物I)与1-苯基-1-丙炔 (化合物II)与催化剂的摩尔比为1~2 :1 :1~3 ;所述的苯甲醛肟（化合物I)与1-苯 基-1-丙炔（化合物II)反应温度为0~100°c。
[0031] 步骤（2)中所述的磺化反应试剂为氯磺酸，磺酰化反应试剂为氨水。
[0032] 步骤（3)中所述的酰胺化试剂为丙酸酐，成盐试剂为氢氧化钠。
[0033] 进一步优选地，步骤（1)中所述的苯甲醛肟（化合物I)与1-苯基-1-丙炔（化 合物II)与催化剂的摩尔比为1.2~1.8 :1 :1· 5~2.5 ;所述的苯甲醛肟（化合物I)与 1-苯基-1-丙炔（化合物II)反应温度为20~50 °C。
[0034] 本发明总的反应路线如下所示：
[0036] 本发明创新性地采用偶极环加成反应制备化合物III，使用安全低毒、性质相对稳 定的常用试剂氯磺酸和氨水进行磺酰化反应，具有反应条件温和、操作合理、选择性高、产 品质量高等优点；反应中所用原辅料价格低廉，降低了生产成本。
[0037] 本发明技术方案的优势在于：
[0038] (1)本发明采用苯甲醛肟（化合物I)与1-苯基-1-丙炔（化合物II)在催化剂 和缚酸剂存在下发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体化合物III，该反应原 料稳定易得，缩短了化合物III的合成工艺路线，反应收率高。
[0039] (2)磺化反应采用的试剂为氯磺酸，磺酰化反应采用的试剂为氨水，这两种试剂性 质稳定、来源可靠易得。反应条件温和，有利于放大生产。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的 内容。
[0041] 本发明所使用的反应试剂均为分析纯。本发明所使用的苯甲醛肟（化合物I)为 自制，由盐酸羟胺和苯甲醛或者苯甲醇反应得到；本发明所使用的1-苯基-1-丙炔（化合 物II)为自制，由溴代苯和丙炔（氯化锌催化剂）反应得到或者由苯乙炔和甲基碘反应得 到。
[0042] 化合物I参照下列文献制备：
[0043] Molecules 2007?12?231-236Efficient Preparation of Aldoximes from Arylaldehydes，Ethylenediamine and〇x〇nelc in Water〇
[0044] 化合物II参照下列文献制备：
[0045] 1:Akao，Atsushi ;Tsuritani，Takayuki ;Kii，Satoshi ;Sato，Kimihiko ; Nonoyama，Nobuaki ;Mase，Toshiaki ;Yasuda，Nobuyoshi Synlett，2007, #lp. 31 - 36〇
[0046] 2 ：Stuart?DavidR. ；Bertrand-Laperle?Megan；Burgess?KevinΜ.N. ;Fagnou， KeithJournaloftheAmericanChemicalSociety?2008?vol. 130?#49p. 16474-16475〇
[0047] 实施例1 :化合物III的合成
[0048] 先将苯甲醛肟（化合物I)12.llg(lOOmmol)加入200ml二氯甲烷中，加入N-氯 代丁二酰亚胺（NCS) 16. 02g(120mmol)，维持温度反应5小时后，加入1-苯基-1-丙炔（化 合物II)6. 97g(60mmol)，加入三乙胺12. 12g(120mmol)，室温反应，薄层层析监控反应，待 反应完全后，停止反应。依次用稀盐酸、饱和食