专利名称：联苯基取代的嘧啶类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种嘧啶(pyrimidine)衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种通过铃木 (Suzuki)偶联反应制备联苯基取代的嘧啶类化合物的方法。
背景技术：
含联苯基的嘧啶类化合物，由于其没有胆甾相并具有熔点较低、双折射小和正的介电各 向异性等特性，是一种很好的制备液晶材料的原料。
目前，5-烷基-2-(4'-垸基联苯基)-嘧啶化合物倍受化学家们的关注。综观己有文献(如 US.Pat. No.4,533，488、 US.Pat. No. 4,180,475、 US.Pat. No. 3,997,536、 US.Pat. No. 4,874,546、 Tetrahedron Lett. 1975， 16:3833-3836、 Chem.Ber. 1971, 104:665-667和Tetrahedron Lett.1984, 25:3079-3082等)可知，现有制备5-烷基-2-(4'-烷基联苯基)-嘧啶的方法主要分为两类。其 一是通过联苯甲脒与烷基丙二酸酯縮合反应获得5-垸基-2-(4'-烷基联苯基)-嘧啶，具体合成 路线如下所示。
l).HCI,CH3OH J /=\ y/NHHCI
'l).CH3ONa
2). NH3, C2H5OH
NH2
,C02C2H5 RLCH
、C02C2H5
2>. POC!, R 3). Pd/C, H2
艮P，以取代的联苯腈为起始原料，在无水条件下，由取代的联苯腈与HC1气体和氨气反 应，得到联苯甲脒盐酸盐，然后与烷基丙二酸二乙酯在碱性条件下縮合得联苯二羟基嘧啶， 再用氧氯化磷氯化和Pd/C氢化脱氯，最终得到产物。该方法存在的缺陷是(l)联苯甲脒盐 酸盐的制备过程很难控制，中间体不稳定(遇水分解)；(2)縮合后的产物基团增大，溶解度 降低，氧化与氢化的产率明显降低。其二是用取代的丙烯醛为原料，通过一系列的保护与 脱保护以及加成反应等，得到a-垸基醛基乙烯基醚，再与联苯甲脒盐酸盐縮合得到产物。具 体合成路线如下所示。
2). <formula>formula see original document page 4</formula>该方法存在的不足是a-烷基醛基乙烯基醚很难制备，且在制备过程中需用原甲酸三乙酯
作为反应溶剂、导致制备成本增高。
因此，本领域需要一种经济、简便且高收率的5-垸基-2-(4，-烷基联苯基)-嘧啶化合物制 备方法。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种经济、简便且高收率的含联苯基取代的嘧啶类化合物的制 备方法。
本发明所说的含联苯基的嘧啶类化合物，其具有式I所示结构
I<formula>formula see original document page 4</formula>
式I中，Ri和R2分别选自H或d Q烷基中一种。
本发明所说的制备式I所示化合物的方法，其主要步骤是以结构如式II所示的化合物
和结构如式ni所示的化合物的原料，在钯的络合物(催化剂)和芳基取代的咪唑盐化合物(配 体)以及碱存在下，由式n所示的化合物与如式ni所示的化合物通过Suzuki偶联反应制得目 标物(式i所示化合物)。
<formula>formula see original document page 4</formula>II III
式n和^m中，R!和R2的含义与前文所述相同。
在本发明中，推荐使用的芳基取代的咪唑盐化合物(配体)为式iv或式v所示化合物，
<formula>formula see original document page 4</formula>IV V 式IV和式V中，R为d C6烷基，X为卤素(F、 Cl、 Br或I)、氟硼酸负离子(BF4)或
氟膦酸负离子(PF6)。
所说的配体可采用Ardueiigo的一锅法制得，BP:先将等当量的芳胺与多聚甲醛反应，然 后再加另一当量的苯胺，反应一段时间后滴加盐酸，最后滴加乙二醛；或用分步法制得，艮卩 从芳胺出发，合成亚胺，再通过成环反应得到配体。具体参见文献Arduengo III, A. J. US 5, 077, 414, 1991. Arduengo III， A. J.;Krafczyk， R.; Schmutzler,R.; Craig, H. A.; Goerlich, J. R.; Marshall, W. J.; Unverzagt， M. Tetrahedron 1999,55(51), 14523-14534。
推荐使用的催化剂为Pd(OAc)2， Ac为乙酰基(CH3CO)。
本发明中，氯代嘧啶化合物(式III所示化合物)的制备是以尿素和烷基取代的丙二酸 二乙酯为起始原料，先在乙醇钠的作用下縮合，再经氧氯化磷氯化，最后用Zn粉还原成式III 所示化合物。具体见参文献H.Gershon, R.Parmegiani, R.D，Ascoli. Pyrimidine: Some higher 5-substituted 2，4,6-trichloropyrimidine. J.Am.Chem.Soc. 1967, 89:113-115 ， M.P.V.Boarland, J.F.W.Mcomie. Monosubstituted pyrimidines, and the action of thiourea on chloropyrimidine. J.Chem.Soc.1951, 1218-1221;
联苯基硼酸类化合物(式n所示化合物)的制备是以联苯溴为原料，在氩气保护下与
金属镁(Mg)反应生成格氏试剂，再与硼酸三甲酯反应，最后用稀盐酸水解得到式n所示化
合物。具体见参文献D丄.Yabroff, G.E.Branch. Dissociation Constants of Organic Boric Acids.
J.Am.Chem.Soc. 1934， 56:1865-1870。
具体实施方法
一种制备本发明所说的含联苯基的嘧啶类化合物(结构如式I所示)的方法，其主要步 骤是在有Pd(OAc)2 (催化剂)和式IV或式V所示化合物(配体)存在条件下，将2-氯-5-垸基嘧啶(式in所示化合物)和芳基硼酸(式II所示化合物)按摩尔比为l: (1 5)混合， 再向该反应体系中加入碱和由有机溶剂和水组成混合物，在0" 100'C (优选3(TC 8(TC) 反应8小时 20小时后获得目标物(式I所示化合物)。
其中，Pd(OAc)2的用量为l 5mol%;配体的用量为2 10mol。/。；所说的碱为碱金属 或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或者氟化物，其用量为2-氯-5-垸基嘧啶 (式m所示化合物)的1 10倍摩尔量；所说的有机溶剂为甲苯、苯、二氧六环、乙二醇二 甲醚(DME)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)。
在Suzuki偶联反应中，有关配体的筛选一直是研究热点之一。为此，本发明的发明人选 用5-乙基-2-氯嘧啶和联苯基硼酸为底物，Pd(OAc)2为催化剂，K3P04为碱，THF与水的混合 物(THF与水的体积比为5:1)为反应溶剂，考察各种取代的芳基咪唑盐(配体)对本发明
所说的Suzuki偶联反应的影响，其结果见表l。 表1:
编号 配体 偶联反应收率(％)
56 73
94
96
由表1可知，正丙基芳基咪唑盐的活性明显比甲基芳基咪唑盐的活性高，不饱和的咪唑 盐的活性比饱和的咪唑盐高；在上面四种配体中，不饱和的正丙基芳基咪唑盐活性最高，但 由于它自身的合成收率太低，且后处理较麻烦。因此，我们推荐饱和的正丙基芳基咪唑盐(化 合物3)为本发明所说的Suzuki偶联反应的配体。
与现有制备5-烷基-2-(4'-烷基联苯基)-喷啶化合物的方法相比，本发明具有制备成本低、 步骤简洁及产物收率高等优点。
下面为通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。本发 明的保护范围不受所举之例的限制。
实施例1
2-氯-5-乙基嘧啶与联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50ml Schlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg (0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅 拌10分钟。再加入236mg (1.2mmol)联苯基硼酸、143mg (l.Ommol) 2-氯-5-乙基嘧啶、10ml 四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机 溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回
n《3H7 n~C3H7 ivC3H7 rvC3H7
4 n~C3H7~^》~N《r^~^^~n"C3H
ri"C3H7 n"C3H7收溶剂。用柱层析分离，得到244mg白色固体产物，熔点(m.p.) : 92 94°C，收率94%。
实施例2
2-氯-5-丙基嘧啶与联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P(V3H20、 6.74mg (0.03mmol)醋酸钯、30.6mg (0.06mmol)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅 拌10分钟。再加入236mg (1.2mmol)联苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基喷啶、10ml四 氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机溶 剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，回 收溶剂。用柱层析分离，得到247mg白色固体产物，m.p.: 96 97°C，收率90%。
实施例3
2-氯-5-戊基嘧啶与联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg (0.06mmo1)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下 搅拌10分钟。再加入236mg (1.2mmo1)联苯基硼酸、185mg (l.Ommol) 2-氯-5-戊基嘧啶、10ml 四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去大部分有机 溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后， 回收溶剂。用柱层析分离，得到296mg白色固体产物，pttrC):Cr.84N88Iso.收率98。丄
实施例4
2-氯-5-乙基嘧啶与4，-乙基联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04.3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg (0.06mmo1)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下 搅拌10分钟。再加入270mg(1.2mmol)4，-乙基联苯基硼酸、143mg (l.Ommol) 2-氯-5-乙基嘧 啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去 大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸 钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到265mg白色固体产物，ptt('C): Cr.l42N 165 Iso.收 率92%。
实施例5
2-氯-5-丙基嘧啶与4，-乙基联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04.3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg (0.06mmo1)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下搅拌10分钟。再加入270mg(1.2mmol)4，-乙基联苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基嘧 啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去 大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸 钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到281mg白色固体产物，ptt("C): Cr.l54N 185 Iso.收 率93%。
实施例6
2-氯-5-戊基嘧啶与4，-乙基联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg (3.5腿o1) K3P043H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg (0.06mmo1)饱和的正丙基芳基咪哇盐和5ml四氢呋喃，室温下 搅拌10分钟。再加入270mg(1.2mmol)4，-乙基联苯基硼酸、185mg (l.Ommol) 2-氯-5-戊基啼 啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流IO小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去 大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠 干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到310mg白色固体产物，ptt(。C):Cr.llON171Iso.收 率94%。
实施例7
2-氯-5-乙基嘧啶与4'-丁基联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg(0.06mmo1)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下 搅拌10分钟。再加入304mg(1.2mmol)4，-丁基联苯基硼酸、143mg (l.Ommol) 2-氯-5-乙基嘧 啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去 大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取3次，合并有机相，无水硫 酸钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到310mg白色固体产物，ppt(°C):Cr.82N160Iso. 收率98%。
实施例8
2-氯-5-丙基嘧啶与4'-丁基联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P04'3H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg(0.06mmo1)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下 搅拌io分钟。再加入304mg (1.2mmo1) 4，-丁基联苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基嘧 咬、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去 大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸 钠干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到327mg白色固体产物，ptt(°C):Cr.81N183Iso. 收率99%。
实施例9
2-氯-5-戊基嘧啶与4'-丁基联苯基硼酸的偶联反应
氩气保护下，在50mlSchlenk瓶中，依次加入931mg G.5mmo1) K3P043H20、 6.74mg (0.03mmo1)醋酸钯、30.6mg (0.06mmo1)饱和的正丙基芳基咪唑盐和5ml四氢呋喃，室温下 搅拌10分钟。再加入304mg(1.2mmol)4，-丁基联苯基硼酸、157mg (l.Ommol) 2-氯-5-丙基嘧 啶、10ml四氢呋喃和3ml水，反应物加热回流10小时后停止。冷却反应液，水泵减压除去 大部分有机溶剂，然后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,合并有机相，无水硫酸钠 干燥后，回收溶剂。用柱层析分离，得到340mg白色固体产物，ptt("C):Cr.68N163Iso.收率 95%。
权利要求
1、一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，所说的制备方法的主要步骤是在催化量钯络合物和芳基取代的咪唑盐化合物以及碱存在下，由式II所示的化合物与式III所示的化合物通过Suzuki偶联反应制得目标物；id="icf0001" file="S2007101718616C00011.gif" wi="125" he="19" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1和R2分别选自H或C1～C6烷基中一种。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的芳基取代的咪唑盐化合物具 有式IV或式V所示结构<formula>formula see original document page 2</formula>IV V 式IV和式V中，R为Q C6垸基，X为卤素、BF4或PF6。
3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中所说的芳基取代的咪唑盐化合物具 有式IV所示结构。
4、 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中R为正丙基。
5、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的钯络合物为Pd(OAc)2。
6、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说偶联反应的反应温度为0'C 100 。c。
7、 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中所说偶联反应的反应温度为3(TC 80°C。
8、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说偶联反应的反应介质为由有 机溶剂和水组成的混合溶液。
9、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中有机溶剂与水的体积比为5:1。
10、 如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，其中所说的有机溶剂为甲苯、苯、 二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
全文摘要
本发明涉及一种联苯基取代的嘧啶类化合物的制备方法。所说的制备方法的主要步骤是在催化量钯络合物和芳基取代的咪唑盐化合物以及碱存在下，由式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物通过Suzuki偶联反应制得如式Ⅰ所示的目标化合物。与现有制备联苯基取代的嘧啶类化合物的方法相比，本发明具有制备成本低、步骤简洁及产物收率高等优点。式Ⅱ和式Ⅲ中，R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>分别选自H或C<sub>1</sub>～C<sub>6</sub>烷基中一种。
文档编号C07D239/26GK101182310SQ20071017186
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月6日 优先权日2007年12月6日
发明者刘涛平, 张月平, 珊 胡, 谢俊杰, 陶晓春, 黄应钊 申请人:华东理工大学