专利名称：8－溴－5，6－二氟－2－甲基喹啉的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型广谱抗菌药那氟沙星的关键医药中间体8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法。
背景技术：
那氟沙星的化学正式学名为9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸，其英文名称为nadifloxacin，是由日本大冢(Otsuka)株式会社研制和开发的广谱抗菌药，于1993年首次在日本上市，用于治疗痤疮；它对革兰氏阳性菌有效，尤其对痤疮丙酸杆菌、表面葡萄球菌和绿脓杆菌有效，可用于普通痤疮及其它皮肤感染。8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉是目前合成那氟沙星的一种十分关键的医药中间体。
Koji Hashimto等人(Chem.Pharm.Bull.1996.44(4)642-645)以3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)为起始原料，经环合还原得8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)，再经还原、环合、硼酸化、缩合和水解得目标化合物-那氟沙星(H)。反应过程如下
该合成路线在由3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)合成8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)的环合反应步骤中所采用的氧化剂为间硝基苯磺酸钠，该氧化剂不仅价格高，而且由于是固体，会消耗一部分溶剂，使得环合反应中所需要的酸性溶剂(浓盐酸)用量较大，导致后处理过程中的中和用碱消耗较大，成本较高；更重要的是环合反应步骤收率偏低(不到60％)，因而仍希望有更为改进的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本更低、收率更高的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，该制备方法所获得的产品8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉可用作合成那氟沙星的关键医药中间体。
实现本发明目的的技术方案是8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，由3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺、缓和剂、浓盐酸、氧化剂、硫酸铁和反式丁烯醛进行环合反应，其特征在于所述氧化剂为浓硫酸、浓硝酸。
在上述制备方法中，采用浓硫酸或浓硝酸作为氧化剂，是因为浓硫酸、浓硝酸价廉易得，使用方便，并可代替部分溶剂，从而可减少酸性溶剂(浓盐酸)的用量，并可减少后处理过程中的中和用碱量。
在上述制备方法中，所述环合反应还可使用催化剂，所述催化剂可以是氧化铝、氧化铅或钒酸。因氧化铝价廉易得，因而所述催化剂优选为氧化铝。
在上述制备方法中，所述环合反应的温度为80～105℃，所述环合反应的反应时间为0.5～2.5小时。
在上述制备方法中，3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺∶氧化剂(摩尔比)为1∶(0.8～1.5)。
在上述制备方法中，3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺∶缓和剂∶氧化剂∶反式丁烯醛∶催化剂(摩尔比)为 1∶(1.0～1.5)∶(1.2～2.0)∶(0.8～1.5)∶(0.1～2)，所述缓和剂可以是硼酸或醋酸，优选为硼酸。
在上述制备方法中，所述3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺是由3，4-二氟乙酰苯胺和溴化剂及溴化催化剂在有机酸的溶剂中经溴化反应而制得。
在上述溴化反应中，所述溴化剂为溴素、溴化氢、三溴化磷、三溴化铝或溴代丁二酰亚胺，因溴素价廉易得，使用方便，所以所述溴化剂优选为溴素。
在上述溴化反应中，所述溴化催化剂为溴化镁、溴化锌或碘，因用碘作为催化剂时，溴化反应的收率最高，所以所述溴化催化剂优选为碘。
在上述溴化反应中，所述溴化反应采用的有机酸溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸，因乙酸价廉易得，故所述溴化反应采用的有机酸溶剂优选为乙酸。
所述3，4-二氟乙酰苯胺是由3，4-二氟苯胺和酰化剂及酰化催化剂在有机酸的溶剂中经酰化反应而制得。
在上述酰化反应中，所述酰化剂为乙酸酐、乙酰氯、乙烯酮、氯乙酸酯或腈乙酸酯；因乙酸酐、乙酰氯价廉易得，故所述酰化剂优选为乙酸酐或乙酰氯。
在上述酰化反应中，所述酰化催化剂为无水氯化铝、无水氯化锌或聚磷酸。因无水氯化铝价廉，使用方便，故所述酰化催化剂优选为无水氯化铝。
在上述酰化反应中，所述酰化反应采用的有机酸溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸。因乙酸价廉易得，故所述酰化反应采用的有机酸溶剂优选为乙酸。
上述各步反应总的反应式如下
为便于进一步理解本发明，将本发明所涉及的合成步骤及其它相关合成步骤描述如下一、3，4-二氟乙酰苯胺(B)的制备 在反应容器中依次加入3，4-二氟苯胺(A)和酰化剂和有机酸，加热进行酰化反应后，冷却到室温，加入盐酸中和后析晶，过滤，干燥得3，4-二氟乙酰苯胺(B)。
酰化剂可以用乙酸酐、乙酰氯、乙烯酮、氯乙酸酯或腈乙酸酯；因乙酸酐、乙酰氯价廉易得，故酰化剂优选为乙酸酐或乙酰氯。
酰化催化剂为无水氯化铝、无水氯化锌或聚磷酸。因无水氯化铝价廉，使用方便，故所述酰化催化剂优选为无水氯化铝。
酰化反应采用的有机酸溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸。因乙酸价廉易得，故所述酰化反应采用的有机酸溶剂优选为乙酸。
二、3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)的制备 在室温下向反应容器中依次加入3，4-二氟乙酰苯胺(B)，有机酸、溴化催化剂，滴加溴化剂，升温到40℃反应，冷却到室温，析晶，过滤，干燥得3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)。
溴化剂可以采用溴素、溴化氢、三溴化磷、三溴化铝或溴代丁二酰亚胺，因溴素价廉易得，使用方便，所以溴化剂优选为溴素。
溴化催化剂为溴化镁、溴化锌或碘，因用碘作为催化剂时，溴化反应的收率最高，所以溴化催化剂优选为碘。
溴化反应采用的有机酸溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸，因乙酸价廉易得，故溴化反应采用的有机酸溶剂优选为乙酸。
三、8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)的制备 在室温下向反应容器中依次加入3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)，缓和剂、浓盐酸、氧化剂、硫酸铁、反式丁烯醛升温到80～105℃反应0.5～2.5小时，冷却到室温，析晶，过滤，干燥得8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)。在上述环合反应中，可以使用催化剂，也可以不使用催化剂。
在上述环合反应中，反式丁烯醛的俗称为巴豆醛；缓和剂可以采用硼酸或醋酸，用于缓和环合反应的程度，优选采用硼酸。
在上述环合反应中，采用浓硫酸或浓硝酸作为氧化剂，是因为浓硫酸、浓硝酸价廉易得，使用方便，并可代替部分溶剂，从而可减少酸性溶剂(浓盐酸)的用量，并可减少后处理过程中的中和用碱量。
在上述环合反应中，还可以采用催化剂，所述催化剂可以是氧化铝、氧化铅或钒酸。因氧化铝价廉易得，因而所述催化剂优选采用氧化铝。
在上述环合反应中，所述环合反应的温度为80～105℃，所述环合反应的反应时间为0.5～2.5小时。
在上述环合反应中，3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺∶氧化剂(摩尔比)为1∶(0.8～1.5)。
在上述环合反应中，3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺∶缓和剂∶氧化剂∶反式丁烯醛∶催化剂(摩尔比)为1∶(1.0～1.5)∶(1.2～2.0)∶(0.8～1.5)∶(0.1～2)。
四、9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(H)的制备 将8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)、5％Pd-C，乙酸加入氢化釜中，在25～30atm、150℃条件下通入氢气，至不吸氢时停止通入氢气，浓缩后加二氯甲烷溶解，用5％氢氧化钠溶液和饱和的食盐水洗涤两次，减压浓缩至干。得棕红色油状物5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(E)。在三颈瓶中加入上述制得的5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(E)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)，在70℃条件下反应2小时，得到棕红色液体，该液体以备下用。
在装有搅拌、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，加入多聚磷酸和上述液体，加热到80℃左右，加甲醇、浓盐酸和水，80℃反应2小时，冷到室温，析晶，抽滤，水洗，得到无色晶体8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(F)。在装有搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入硼酐、乙酐和冰醋酸，得到棕红色溶液，加入上述制得的8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1 H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(F)(100g)，加热到60℃反应4小时，加甲苯，冷却，析出晶体，抽滤，得到类白色固体二乙酰基-(8，9-二氟-5-甲基-6，7-二氢-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸)硼烷(G)，以备下用。
在装有搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入上述制得的类白色固体(G)、4-羟基哌啶和乙腈，在室温下反应2小时，然后将反应液浓缩至干，剩余物加水，析晶，抽滤，得黄色结晶性固体，乙醇重结晶得那氟沙星(H)。
上述从8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)合成那氟沙星(H)的制备方法也可采用其它现有文献中已公开的制备方法。
本发明的技术效果由于本发明在由3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺合成8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的环合反应步骤中所采用了浓硫酸、浓硝酸作为氧化剂，价格较低，因而大大降低了成本；同时由于这几种氧化剂均为液体，使用更为方便，并且还可起到代替部分酸性溶剂(浓盐酸)的作用，因而一方面可减少酸性溶剂(浓盐酸)的用量，另一方面还降低了后处理过程中的中和用碱量，因此，本发明的成本更低，操作更安全，合成工艺也更为合理。更为重要的是由于本发明在环合反应中采用了与现有技术不同的氧化剂，使得环合反应的收率明显高于现有技术7％以上，因此更适于工业化生产。如果在此基础上，再进一步采用催化剂的话，则收率将更高。
综上所述表明，本发明具有成本低、操作安全简便、收率高等优点，更适合于工业化生产。
另外，由于本发明可以以物料来源广泛、容易获得的3，4-二氟苯胺为原料，经酰化及溴化反应获得本发明的起始原料3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺，因而使得整个合成过程更为经济、合理。
具体实施例方式
以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但并不局限于此。
实施例1(1)3，4-二氟乙酰苯胺(B)的制备在一个1000ml四口圆底烧瓶，装有机械搅拌、温度计和冷凝管，加入含65g3，4-二氟苯胺(A)和无水氯化铝0.5g的200ml乙酸溶液，冷却到10℃以下，滴加乙酸酐90ml，在1小时内逐渐升温到60～65℃，反应3小时，冷却到室温，加入10％的稀盐酸，搅拌使完全析晶、抽滤、水洗、干燥得3，4-二氟乙酰苯胺(B)78.2g(mp124.5～106.0℃，收率90％)(2)3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)的制备在一个1000ml四口瓶中，装有机械搅拌、温度计和冷凝管，加入含77g3，4-二氟乙酰苯胺(B)和0.3g碘的320ml乙酸溶液中，在室温下搅拌，滴加溴素75g，逐渐升温到35～40℃，反应12小时，然后将反应液倒入到水中，析晶、抽滤、水洗和干燥，得3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)104.3g(mp109～110℃，收率93％)
(3)8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)的制备(氧化剂为浓硝酸，加催化剂)将100g3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)、25ml浓硝酸、11g硫酸铁、105g硼酸、350ml浓盐酸、46g反式丁烯醛和1.2g氧化铝加入带搅拌棒和冷凝管的2000ml四口瓶，在1小时内升温到85℃，反应2.5h，冷却，加40％氢氧化钠溶液约320ml，调PH至中性，过滤、洗涤、干燥得75.5g(mp101.2～103.5℃，收率73.2％)。
(4)9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(H)的制备将8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)(150.5g)、5％Pd-C(10g)，90％的乙酸(770ml)加入氢化釜中，在25～30atm、150℃条件下通入氢气，至不吸氢时停止通入氢气，浓缩后加二氯甲烷(1000mL)，用5％氢氧化钠溶液(400ml)洗涤，再用饱和的食盐水洗涤两次，减压浓缩至干。得棕红色油状物5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(E)。在三颈瓶中加入上述制得的5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(E)(100g)和EMME(83g)，在70℃条件下反应2小时，得到棕红色液体，该液体以备下用。
在装有搅拌、冷凝管和滴液漏斗的三颈瓶中，加入多聚磷酸(180g)和上述液体，加热到80℃左右，加甲醇(500ml)、浓盐酸(35ml)和水(1500ml)，80℃反应2小时，冷到室温，加水(1000ml)，析晶，抽滤，水洗，得到无色晶体(F)。在装有搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入硼酐(5g)、乙酐(200ml)和冰醋酸(20ml)，得到棕红色溶液，加入F(100g)，加热到60℃反应4小时，加甲苯(200ml)，冷却，析出晶体，抽滤，得到类白色固体(G)。
在装有搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入上述制得的类白色固体(G)(105g)、4-羟基哌啶(65g)和乙腈(400ml)，在室温下反应2小时，然后将反应液浓缩至干，剩余物加水(2000ml)，析晶，抽滤，得黄色结晶性固体，乙醇重结晶得9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(H)，即那氟沙星。
实施例2(1)3，4-二氟乙酰苯胺(B)的制备在一个1000ml四口圆底烧瓶，装有机械搅拌、温度计和冷凝管，加入含65g3，4-二氟苯胺和0.8g无水氯化锌的300ml乙酸溶液，冷却到10℃以下，滴加含乙酰氯95ml，在1小时内逐渐升温到75～80℃，反应2小时，冷却到室温，加入10％的稀盐酸，搅拌使完全析晶、抽滤、水洗、干燥得3，4-二氟乙酰苯胺(B)78.2g(mp124.5～126.0℃，收率87.1％)
(2)3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)的制备在一个1000ml四口瓶中，装有机械搅拌、温度计和冷凝管，加入含77g3，4-二氟乙酰苯胺(B)和0.6g无水氯化镁的300ml乙酸溶液中，在室温下搅拌，滴加溴素78g，逐渐升温到40～45℃，反应10小时，然后将反应液倒入到水中，析晶、抽滤、水洗和干燥，得3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)99.8g(mp109～110℃，收率89％)(3)8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)的制备(氧化剂为浓硫酸，加催化剂)将95g3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)、25ml浓硫酸、10g硫酸铁、100g硼酸、350ml浓盐酸、45g反式丁烯醛和0.8g钒酸加入带搅拌棒和冷凝管的2000ml四口瓶，在1小时内升温到90℃，反应2小时，冷却，加40％氢氧化钠溶液约320ml，调PH至中性，过滤、洗涤、干燥得8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)69.2g(mp101.2～103.5℃，收率70.6％)(4)那氟沙星(9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸)的制备制备方法与实施例1中的第(4)步相同。
实施例38-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备(氧化剂为浓硝酸，不加催化剂)第(1)步，即3，4-二氟乙酰苯胺(B)的制备和第(2)步，即3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)的制备，均与实施例1相同，只是第(3)步，即8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)的制备与实施例1不同。
将95g3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)、25ml浓硝酸、10g硫酸铁、100g硼酸、350ml浓盐酸和45g反式丁烯醛加入带搅拌棒和冷凝管的2000ml四口瓶，在1小时内升温到90℃，反应2h，冷却，加40％氢氧化钠约300ml，调pH至中性，过滤、洗涤、干燥得8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)66.4g(mp101.1～103.2℃，收率67.8％)。
实施例48-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备(氧化剂为浓硫酸，不加催化剂)第(1)步，即3，4-二氟乙酰苯胺(B)的制备和第(2)步，即3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)的制备，均与实施例1相同，只是第(3)步，即8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)的制备与实施例1不同。
将95g3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)、25ml浓硫酸、10g硫酸铁、100g硼酸、350ml浓盐酸和45g反式丁烯醛加入带搅拌棒和冷凝管的2000ml四口瓶，在1小时内升温到90℃，反应2小时，冷却，加40％氢氧化钠约300ml，调pH至中性，过滤、洗涤、干燥得8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)63.8g(mp101.1～103.2℃，收率65.2％)。
对比实施例8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)的制备(氧化剂为间硝基苯磺酸钠)第(1)步，即3，4-二氟乙酰苯胺(B)的制备和第(2)步，即3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)的制备均与实施例1相同，取95g 3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺(C)、40g间硝基苯磺酸钠、10g硫酸铁、100g硼酸、420ml浓盐酸和45g反式丁烯醛加入带搅拌棒和冷凝管的2000ml四口瓶，在1小时内升温到90℃，反应2小时，冷却，加40％氢氧化钠约360ml，调pH至中性，过滤、洗涤、干燥得8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)57.4g(mp100.8～103.0℃，收率58.6％)。
上述实施例3、实施例4与对比实施例中所制得的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)再合成那氟沙星(9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸)的制备方法均与实施例1中的第(4)步相同。在此需要说明的是，从8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(D)合成那氟沙星(H)的制备方法也可采用其它现有文献中已公开的制备方法。
从上述实施例1～4与对比实施例的比较可以看出，实施例3、实施例4环合反应所获得的收率明显高于对比实施例7％以上，实施例1、实施例2中环合反应所获得的收率至少高于对比实施例12％。且上述实施例1～4在环合反应中所用的酸性溶剂(浓盐酸)也明显低于对比实施例，后处理过程中所需的中和用碱量也明显低于对比实施例。
权利要求
1.8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，由3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺、缓和剂、浓盐酸、氧化剂、硫酸铁和反式丁烯醛进行环合反应，其特征在于所述氧化剂为浓硫酸或浓硝酸。
2.根据权利要求1所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述环合反应还可使用催化剂。
3.根据权利要求2所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述催化剂为氧化铝、氧化铅或钒酸。
4.根据权利要求1或2或3所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述3，4-二氟-6-溴乙酰苯胺由3，4-二氟乙酰苯胺和溴化剂及溴化催化剂在有机酸溶剂中经溴化反应而制得。
5.根据权利要求4所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述溴化剂为溴素、溴化氢、三溴化磷、三溴化铝或溴代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求4所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述溴化催化剂为溴化镁、溴化锌或碘。
7.根据权利要求4所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述3，4-二氟乙酰苯胺由3，4-二氟苯胺和酰化剂及酰化催化剂在有机酸溶剂中经酰化反应而制得。
8.根据权利要求7所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述酰化剂为乙酸酐、乙酰氯、乙烯酮、氯乙酸酯或腈乙酸酯。
9.根据权利要求7所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述酰化催化剂为无水氯化铝、无水氯化锌或聚磷酸。
10.根据权利要求1所述的8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉的制备方法，其特征在于所述缓和剂为硼酸。
全文摘要
本发明涉及广谱抗菌药那氟沙星的关键中间体8－溴－5，6－二氟－2－甲基喹啉的制备方法。将3，4－二氟－6－溴乙酰苯胺、氧化剂、缓和剂、浓盐酸、硫酸铁、反式丁烯醛进行环合反应，其主要改进在于在环合反应步骤中所用氧化剂为浓硫酸、浓硝酸，在环合反应中还可以使用催化剂。本发明可以以物料来源广泛、容易获得的3，4－二氟苯胺为起始原料，经酰化反应生成3，4－二氟乙酰苯胺，再经溴化反应而制得环合反应的起始物料3，4－二氟－6－溴乙酰苯胺。本发明具有原料易得、成本低、操作安全简便及收率高等优点，非常适合工业化生产。
文档编号A61P31/00GK101016263SQ20061003820
公开日2007年8月15日 申请日期2006年2月7日 优先权日2006年2月7日
发明者颜文革, 石卫兵, 郭彦彰, 张虹 申请人:亚邦化工集团有限公司, 常州亚邦制药有限公司