专利名称：具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物的制作方法
技术领域：
本申请涉及具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物、其药物组合物及其用途。
背景技术：
香豆素及其衍生物是一类广泛存在于自然界中的内酯化合物，通常依据其苯并α吡喃酮环上取代基的不同分为简单、呋喃、吡喃和其他香豆素类化合物4种。香豆素类化合物具有抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗菌、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘、抗凝血等多种生物活性(非专利文献1、2)。曾报道过一类香豆素类化合物具有TNF- α (肿瘤坏死因子-α )抑制作用(专利文献I)。TNF-α是一种由激活的巨噬细胞产生的抑制成骨细胞和刺激破骨细胞。TNF抑制剂用于治疗免疫系统疾病 。香豆素的抗肿瘤作用一直是研究的热点。近几年，不同来源香豆素的抗肿瘤作用已经通过多种细胞模型研究逐步深入到分子机制上，主要是通过作用于细胞周期，诱导细胞凋亡，多种信号途径等抑制肿瘤细胞的增殖(非专利文献2)。然而，到目前为止，具有临床应用价值的实用性香豆素类抗肿瘤化合物还几乎没有出现，所以仍然需要研究和开发高活性的实用型香豆素类抗肿瘤化合物。非专利文献1:Hao Guang, et al.China Journal of Chinese Materia Medica,2008,33(18):2016.
非专利文献2:Wu Longhuo, Xu Ruian.Herald of Medicine, 2010, 29 (4):498.
专利文献1:W00208217发明概述:本发明的目的在于提供一种具有充分高活性的新型香豆素衍生物，作为治疗和/或预防细胞增殖性疾病，特别是癌的药物。因此，本发明的一方面涉及通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、
溶剂化物或前药:
权利要求
1.通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:
2.如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中: X为包含2至6个碳原子以及2至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至8元杂芳基，优选为嘧啶基，更优选为嘧啶-2-基。
3.如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中: X为R5R6NCO-,其中R5和R6各自独立地选自Cu烷基和C3_8环烷基，且R5和R6各自任选地被选自卤素、羟基、CV6烷氧基、-NR7R8的基团取代，其中R7和R8各自独立地选自氢和CV6烷基；优选地，R5和R6各自独立地为CV6烷基。
4.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中: Y为CR11,其中R11选自氢和Cu烷基。
5.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中: R1选自氢、卤素和CV6烷基，其中所述CV6烷基任选地被一个或多个卤素取代。
6.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中:R2表示任选地被卤素取代的CV6烷基。
7.如前述任一权利要求所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中: R3选自CV6烷基、C2_6烯基、C3_8环烷基、C6_1(l芳基、杂芳基，且R3任选地被选自卤素、CV6烷基、C-6烷氧基和-NR7R8的基团取代，其中R7和R8各自独立地选自氢、C-6烷基、C3_8环烷基。
8.如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自: 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(丙基磺酰氨基)_苄基]-4_甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(异丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(异丁基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对甲苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环戊基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对氯苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(乙烯基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3- (2-环丙基氨基乙基磺酰氨基)-节基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3- (2-异丙基氨基乙基磺酰氨基)-节基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(对甲氧基苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(噻吩-2-基磺酰氨基)_苄基]_4_甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(萘-1-磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(对氟苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(3，5-二氟苯磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3- (2-环丙基氨基乙基磺酰氨基)-节基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(环己基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；以及 2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(环丙基磺酰氨基)-苄基]-4-甲基-1-苯并吡喃_7_基嘧啶-2-基醚。
9.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1至8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防细胞增殖性疾病的 药物中的用途。
全文摘要
本申请涉及具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物、其药物组合物及其用途。
文档编号C07D405/12GK103172606SQ20111043991
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者马龙, 张波, 陈耀, 张碧, 张炜, 佟晓丽, 文圣焕 申请人:北京韩美药品有限公司