专利名称：治疗牛皮癣新药苯烯莫德的工业化生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗牛皮癣新药苯烯莫德的工业化生产工艺，具体涉及对苯烯莫德的工业化生产中的工艺的优化，改进。增加苯烯莫德生产的产率，去除老的生产工艺中存在安全隐患的生产方法，降低原料药的杂质含量，使整个生产工艺适合原料药GMP生产。
背景技术：
苯烯莫德是一个天然产物，来至于共生菌的代谢物。苯烯莫德大肠杆菌，金黄色葡萄菌都有很明显的抑制作用，除此之外，苯烯莫德及其衍生物还有抑制炎症的活性，具有免疫调节的活性。以苯烯莫德为活性成份的外用膏剂，作为一类新药，已经完成了治疗牛皮癣和湿疹的临床二期研究，正在进行临床三期研究，已完成的临床结果显示出对牛皮癣和湿疹都有很明显的疗效，加之苯烯莫德是一个非激素类小分子天然化合物，可以通过人工合成制得，因此，它显示出有很好的市场前景。苯烯莫德最初的合成工艺路线如下:
权利要求
1.一种苯烯莫德的工业化生产工艺，基本工艺路线及条件如下:
2.权利要求1中，第一步反应中溶剂(80%硫酸)与原料(3，5_二甲氧基苯甲酸甲酯)的比例为2.5 3: 1(升/公斤)。其特征在于生产方法按下列步骤进行: 3，5- 二甲氧基-4-异丙基苯甲酸的制备 1000升反应釜配制200升80%硫酸(V/V)，温度降到室温后投入80公斤3，5- 二甲氧基苯甲酸甲酯、，搅拌下逐渐升温至60°C，在I小时内滴加25公斤异丙醇，5小时后反应完全，加入500升热水，过滤，滤饼用少量热水洗涤I次，取出滤饼粉碎，干燥。干燥的粉末在甲苯中重结晶，过滤得78公斤产品，收率86 %。
3.权利要求1中，第二步反应的反应温度控制在常温。其特征在于生产方法按下列步骤进行: 3，5- 二甲氧基-4-异丙基苯甲醇的制备 1000升反应釜中加入50公斤3，5- 二甲氧基-4-异丙基苯甲酸、24公斤硼氢化钾、400升THF，常温下缓慢滴加65公斤BF3.Et2O溶液，搅拌12小时，反应完全，滴加水粹灭过剩的BF3,过滤，干燥浓缩，甲醇-水重结晶得灰白色40.3公斤，收率90.1 %。
4.权利要求1中，第三步反应以DMF为溶剂，反应在常温下进行。其特征在于生产方法按下列步骤进行: .3，5- 二甲氧基-4-异丙基节基氯的制备 .1000升反应釜中加入100公斤3，5- 二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，220升DMF，在0°C及搅拌下滴加50升二氯亚砜，24小时后，反应完全，加入300升水和300升乙酸乙酯，搅拌后分层放出水相，再加入200升水洗涤3次，直到DMF完全除去，浓缩加入石油醚结晶，过滤干燥后得98公斤白色固体,收率91 %。
5.权利要求1中，第五步反应的实施特征为:3，5_ 二甲氧基-4-异丙基苯甲基膦酸二乙酯和苯甲醛的溶液中滴加碱的方式，滴加的碱可以是叔丁醇钾，乙醇钠、双(三甲基娃基)氨基钠等等，这里首选叔丁醇钾。具体实施方法为:E_1, 3-二甲氧基-2-异丙基-5- (2-苯乙烯基)-苯的制备 500升反应釜中加入33公斤3，5- 二甲氧基-4-异丙基苯甲基膦酸二乙酯、10.8公斤苯甲醛和120升四氢呋喃，在40°C，氮气保护及搅拌下，滴加11.8公斤叔丁醇钾在50升四氢呋喃中的溶液，控制滴加速度使温度不要超过50°C.滴加完后继续搅拌I小时，反应完全，加入150升乙酸乙酯及提取，150升水洗涤2次，100升饱和食盐水洗I次，有机相干燥浓缩，用甲醇-水(I : I)结晶得白色固体25.3公斤，收率91%。
全文摘要
本发明涉及公开了一种新型治疗牛皮癣新药苯烯莫德的工业化生产工艺。该方法根据苯烯莫德工业化生产的需要，将实验室生产工艺作了全面的改造和优化，去掉了对环境有危害的反应试剂，提高了生产收率，彻底解决了原料药中杂质含量难于达到临床用原料药的质量标准的问题。
文档编号C07C39/21GK103172497SQ201110439818
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者李滨 申请人:重庆市科学技术研究院