一种苯并香豆素多环化合物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯并香豆素多环化合物的合成方法，包含以下操作步骤：(1)将3,4?二氯香豆素或3,4?二氯香豆素衍生物与1,3?丁二烯混合，溶解在有机溶剂中，在≥300nm的光辐照下进行第一次光反应；(2)进行热反应处理，将热反应处理中生成的中间体溶解在有机溶剂中进行第二次光反应，即得粗产物；(3)粗产物经重结晶即可得到纯品；本发明方法制备所得苯并香豆素类衍生物，其收率最高可达到79.4％；在反应过程中，避免了使用过渡金属等其他催化剂，使用光化学等手段，是一种绿色合成方法。且本发明方法具有原料易得，反应易于控制，后处理简单方便的特点。
【专利说明】
一种苯并香豆素多环化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种香豆素多环化合物的合成方法，特别涉及一种苯并香豆素多环化 合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯并香豆素类化合物，又名二苯并吡喃-6-酮，是一类具有生理活性的基本单元， 有些活性的天然产物中含有此结构，具有重要的药物应用价值，如可用作抗肿瘤、抗炎等药 物。由于香豆素类化合物一般来说其具有很好的荧光性质，如荧光量子效率高和光激发后 较为稳定，所以也可被用来作为一种广泛使用的荧光标记物。
[0003] 关于新型苯并香豆素化合物的合成与应用，已经报导有多种合成方法。一般的增 环反应方法较为常见的有过渡金属催化的模板型的合成方法，或者自由基环化反应，这两 种方法各有不同的优势，但是一般需要在路易斯酸或者Pd，Cu等催化剂辅助下进行。同时这 两种方法使用的原料一般需要预官能团化，原料的合成一般较为复杂。
[0004]公开于该【背景技术】部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应 当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种连续的光反应-热反应-光反应的反应序列，从而可以 高收率的获得3,4_苯并香豆素的方法，该过程中原料易得、产物简单，是一种收率高、副反 应少的香豆素增环方法。
[0006] 为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
[0007] -种苯并香豆素多环化合物的合成方法，包含以下操作步骤：
[0008] (1)将3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素衍生物与1，3-丁二烯混合，溶解在有机 溶剂中，在2 300nm的光辐照下进行第一次光反应，待3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素衍 生物消耗完，第一次光反应即结束；
[0009] (2)步骤（1)中第一次光反应结束后所得物质进行热反应处理，热反应过程中生成 中间体，热反应处理后所得反应液再于2 300nm的光辐照下进行第二次光反应，至由热反应 生成的中间体消耗完，第二次光反应即结束，即得单一增环产物为主的粗产物；
[0010] (3)步骤(2)所得粗产物经重结晶即可得到纯品；
[0011] 具体反应式如下所示：
[0012]
[0013] 所述3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素类衍生物的结构通式如I所示，所述1，3-丁二烯的结构通式如Π 所示，此方法制得的产物苯并香豆素化合物为m所示。
[0014] 其中，所述式I或m中的Ri位于3，4_二氯香豆素或3，4_二氯香豆素类衍生物环上 的5~8位中的任意一个位置上，即办为3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素类衍生物苯环上 的5位、6位、7位或8位中的一个位置上。
[0015]其中，所述为氢⑶、甲基(-CH3)、氟(F)、溴(Br)、氯(C1)或芳基(_Ar)取代基中的 一种，所述的R2和R3为甲基(-CH3)或甲氧基(-〇CH3)取代基。
[0016] 其中，步骤(2)中所述的热反应处理是指第一次光反应结束后所得物质经过减压 浓缩后，用有机溶剂溶解，均匀吸附于200~300目的硅胶上，抽干有机溶剂，在100°C下加热 4~12h，所得物质经溶解后，过滤除去硅胶，所得滤液进行第二次光反应。
[0017] 其中，在100°C下加热6.5~9.5h。
[0018] 其中，硅胶用量为每l〇〇mg第一次光反应结束后所得物质使用1~2g硅胶。
[0019] 其中，所述的有机溶剂为丙酮或氯仿，并直接用于第二次光反应，作为反应所需的 溶剂，其用量每l〇〇mg第一次光反应结束后所得物质使用5~10ml有机溶剂。
[0020] 其中，步骤（1)中所述3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素类衍生物与1，3-丁二烯 成1:2~5摩尔比。
[0021] 其中，步骤（1)中所述1，3_丁二烯为2,3_二甲基-1，3_丁二烯或2,3_二甲氧基-1， 3-丁二烯。
[0022]其中，步骤(1)中所述的有机溶剂为苯，为每100mg 3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香 豆素衍生物加2 5ml有机溶剂。
[0023] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0024] 本发明方法制备所得苯并香豆素类衍生物，其收率最高可达到79.4%，而且本方 法为方便的一锅煮的连续反应，不需要中间分离手段即可进行下一步反应;在反应过程中， 避免了使用过渡金属等其他催化剂，使用光化学等手段，是一种绿色合成方法。且本发明方 法具有原料易得，反应易于控制，后处理简单方便的特点。
【附图说明】
[0025]图1是6-氟-3，4-二氯香豆素与2，3-二甲基-1，3-丁二烯反应产物8，9-二甲基-2-氟-6H-苯并色烯-6-酮的核磁氢谱。
[0026]图2是6-苯基-3,4-二氯香豆素与2,3_二甲基-1，3-丁二烯反应产物的8,9_二甲 基-2-苯基-6H-苯并色稀-6-酮核磁氢谱。
[0027]图3是3,4,6_三氯香豆素与2,3-二甲基-l，3-丁二烯反应产物的8,9-二甲基-2-氯-6H-苯并色烯-6-酮核磁氢谱。
[0028] 图4是3,4-二氯香豆素与2,3-二甲氧基-l，3-丁二烯反应产物的8,9-二甲氧基-6H-苯并色烯-6-酮核磁氢谱。
[0029] 图5是6-氟-3,4-二氯香豆素与2,3-二甲氧基-1，3-丁二烯反应产物8,9-二甲氧 基-2-氟-6H-苯并色烯-6-酮的核磁氢谱。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合附图【具体实施方式】进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受
【具体实施方式】的限制。
[0031] 实施例1
[0032] 以6-氟-3,4-二氯香豆素为原料，即式1中心皆为6位氟(-F)取代，II中R2 = R3为甲 基(-CH3)，其反应式如下：
[0034]将6-氟-3，4-二氯香豆素（0 · 2mmol，46 · 6mg)与82mg的2，3-二甲基-1，3-丁二烯 (65.6mg，0.8mmol)混合，然后溶解在4ml作为溶剂的苯中，混合均匀后置于光反应管中，在 室温下，使用500W中压汞灯作为光源，在滤光液(水)作用下，于2 300nm紫外光下照射4h进 行第一次光反应，经TLC(薄层色谱)检测至原料6-氟-3,4-二氯香豆素完全消耗，第一次光 反应即结束。
[0035]第一次光反应结束后所得物质进行热反应处理，即用旋转蒸发器在减压浓缩，除 去其中的有机溶剂，浓缩所得结晶加入5ml丙酮溶解，并用200-300目硅胶lg吸附，将丙酮在 旋转蒸发器中减压浓缩，除去丙酮，余下所得反应混合物均匀吸附。将此混合物在避光下加 热至100 °C反应8.5h，热反应过程中产生中间体，反应所得物质用丙酮溶解并过滤，用丙酮 洗涤滤饼3次，将所得滤液合并，然后在室温下，在2 300紫外光照7.7h进行第二次光反应， 经TLC(薄层色谱)检测由热反应生成的中间体消耗完，第二次光反应即结束，即得单一增环 产物为主的粗产物，粗产物用旋转蒸发器在减压下除去反应液中的溶剂。所得固体残渣使 用乙酸乙酯/石油醚(v/v，3/1)重结晶，得到黄色针状固体产物36.7mg，产率75.1 %。
[0036]所得化合物为8,9_二甲基-2-氟-6H-苯并色烯-6-酮物理性质和谱图数据如下： [0037]分子式：Ci5HiiF〇2,分子量：242.07;
[0038]黄色针状晶体，熔点：212_214°C丙酮/石油醚(v/v，2/l)，溶于乙酸乙酯、氯仿、丙 酮、甲醇、乙醇等有机溶剂，难溶于水；
[0039] 核磁共振数据"H 匪R(600MHz，CDCl3)S8.14(s，lH)，7.75(s，lH)，7.66(dd，J = 9·2,2·9Ηζ，1Η)，7·31(dd，J=9.0,4.7Hz，lH),7.19-7.10(m，lH)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H).
[0040] 质谱：MS(ESI)calcd for C15H11F Na 〇2(M+Na)265.0;found 264.8.
[00411 8,9-二甲基-2-氟-6H-苯并色烯-6-酮核磁共振氢谱如图1所示。
[0042] 实施例2
[0043]以6-苯基-3，4_二氯香豆素为原料，即式1中心皆为6位苯基取代，II中R2 = R3为甲 基(-CH3)，其反应式如下：
[0045]将6-苯基-3，4-二氯香豆素（0 · 2mmol，58 · Omg)与82mg的2，3-二甲基-1，3-丁二烯 (lmmol)混合，然后溶解在4ml作为溶剂的苯中，混合均匀后置于光反应管中，在室温下，使 用500W中压汞灯作为光源，在滤光液(水)作用下，于2 300nm紫外光下照射5h进行第一次光 反应，经TLC(薄层色谱)检测至原料6-苯基-3,4-二氯香豆素完全消耗，第一次光反应即结 束。
[0046]第一次光反应结束后所得物质进行热反应处理，即用旋转蒸发器在减压浓缩，除 去其中的有机溶剂，浓缩所得结晶加入5ml丙酮溶解，并用200-300目硅胶lg吸附，将丙酮在 旋转蒸发器中减压浓缩，除去丙酮，余下所得反应混合物均匀吸附。将此混合物在避光下加 热至100 °C反应6.5h，热反应过程中产生中间体，反应所得物质用丙酮溶解并过滤，用丙酮 洗涤滤饼3次，将所得滤液合并，然后在室温下，在2 300紫外光照10h进行第二次光反应，经 TLC(薄层色谱)检测由热反应生成的中间体消耗完，第二次光反应即结束，即得单一增环产 物为主的粗产物，粗产物用旋转蒸发器在减压下除去反应液中的溶剂。所得固体残渣使用 乙酸乙酯/石油醚(v/v，3/l)重结晶，得到黄色针状固体产物47.7mg，产率79.4%。
[0047]所得化合物为8,9_二甲基-2-苯基-6H-苯并色烯-6-酮物理性质和谱图数据如下：
[0048]分子式:C2iHi6〇2,分子量:300.11;
[0049]黄色针状晶体，熔点：210_212°C，丙酮/石油醚(v/v，2/l)溶于乙酸乙酯、氯仿、丙 酮、甲醇、乙醇等有机溶剂，难溶于水；
[0050] 核磁共振数据：4 NMR(600MHz,αχη3)δ8· 20-8 ·15(ι?，1H) ,7.94(s，lH)，7.65((1, J = 7·9Ηζ，2Η)，7·50(t，J = 7.6Hz，lH) ,7.45-7.38(m，lH)，2.48(s，2H)，2.41(s，2H);
[0051] MS(ESI)calcd for C23H2〇Na02(M+Na)323.1 ；found 322.9〇
[0052] 8，9-二甲基-2-苯基-6H-苯并色烯-6-酮核磁共振氢谱如图2所示。
[0053] 实施例3
[0054] 以3,4,6_三氯香豆素为原料，即式1中仏皆为6位氯(-C1)取代，II中R2 = R3为甲基 (_〇13)，其反应式如下：
[0056]将3,4,6_ 三氯香豆素（0.2臟〇1，49.811^)与8211^的2,3-二甲基-1，3-丁二烯 (lmmol)混合，然后溶解在4ml作为溶剂的苯中，混合均匀后置于光反应管中，在室温下，使 用500W中压汞灯作为光源，在滤光液(水)作用下，于2 300nm紫外光下照射4h进行第一次光 反应，经TLC (薄层色谱)检测至原料3，4，6-三氯香豆素完全消耗，第一次光反应即结束。 [0057]第一次光反应结束后所得物质进行热反应处理，即用旋转蒸发器在减压浓缩，除 去其中的有机溶剂，浓缩所得结晶加入5ml丙酮溶解，并用200-300目硅胶2g吸附，将丙酮在 旋转蒸发器中减压浓缩，除去丙酮，余下所得反应混合物均匀吸附。将此混合物在避光下 加热至100 °C反应12h，热反应过程中产生中间体，反应所得物质用丙酮溶解并过滤，用丙酮 洗涤滤饼3次，将所得滤液合并，然后在室温下，在2 300紫外光照7h进行第二次光反应，经 TLC(薄层色谱)检测由热反应生成的中间体消耗完，第二次光反应即结束，即得单一增环产 物为主的粗产物，粗产物用旋转蒸发器在减压下除去反应液中的溶剂。所得固体残渣使用 乙酸乙酯/石油醚(v/v，3/1)重结晶，得到黄色针状固体产物23.4mg，产率50.3%。
[0058] 所得化合物为8,9_二甲基-2-氯-6H-苯并色烯-6-酮物理性质和谱图数据如下：
[0059] 分子式:C15H11CIO2，分子量:258 · 04;
[0060] 浅黄色针状晶体，熔点：184-186°c。丙酮/石油醚(v/v，2/l)。溶于乙酸乙酯、氯仿、 丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂，难溶于水；
[0061 ]核磁共振数据:咕 NMR(600MHz，CDC13)δ8 · 16(s，1H)，8 · 00(d，J = 2 · 3Hz，1H)，7 · 82 (s，lH)，7.39(dd，J=8.7,2.3Hz，lH)，7.32-7.27(m，lH)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H);
[0062] MS(ESI)calcd for Ci5HnClNa02(M+Na)281.0；found 280.8〇
[0063] 8，9-二甲基-2-氯-6H-苯并色烯-6-酮核磁共振氢谱如图3所示。
[0064] 实施例4
[0065] 以3,4-二氯香豆素为原料，g卩式I中Rl皆为6位氢(-H)取代，II中R2 = R3为甲氧基(-0CH3)，其反应式如下：
[0067] 将3,4-二氯香豆素（0.2111111〇1，43.〇11^)与13〇111的2,3-二甲氧基-1，3-丁二烯 (45.6mg，0.4mmol)混合，然后溶解在4ml作为溶剂的苯中，混合均匀后置于光反应管中，在 室温下，使用500W中压汞灯作为光源，在滤光液(水)作用下，于2 300nm紫外光下照射5h进 行第一次光反应，经TLC(薄层色谱）检测至原料3,4_二氯香豆素完全消耗，第一次光反应 即结束。
[0068] 第一次光反应结束后所得物质进行热反应处理，即用旋转蒸发器在减压浓缩，除 去其中的有机溶剂，浓缩所得结晶加入7ml丙酮溶解，并用200-300目硅胶lg吸附，将丙酮在 旋转蒸发器中减压浓缩，除去丙酮，余下所得反应混合物均匀吸附。将此混合物在避光下加 热至100 °C反应4h，热反应过程中产生中间体，反应所得物质用丙酮溶解并过滤，用丙酮洗 涤滤饼3次，将所得滤液合并，然后在室温下，在2 300紫外光照5h进行第二次光反应，经TLC (薄层色谱)检测由热反应生成的中间体消耗完，第二次光反应即结束，即得单一增环产物 为主的粗产物，粗产物用旋转蒸发器在减压下除去反应液中的溶剂。所得固体残渣使用乙 酸乙酯/石油醚(v/v，3/1)重结晶，得到黄色针状固体产物26.8mg，产率52.3 %。
[0069]所得化合物为8,9_二甲氧基-6H-苯并色烯-6-酮物理性质和谱图数据如下：
[0070]分子式:Ci5Hi2〇4,分子量:256.07;
[0071] 浅黄色针状晶体，熔点：205-207°C，乙酸乙酯/石油醚(v/v，2/1)。溶于乙酸乙酯、 氯仿、丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂，难溶于水；
[0072] 核磁共振数据NMR(600MHz，CDC13)S8· 13(s，lH)，8.03-8.00(m，lH)，7.85(s, lH),7.46-7.41(m,lH),7.36-7.28(m,2H),2.46(s,3H),2.39(s,2H)；
[0073] MS(ESI)calcd for Ci5Hi2Na02(M+Na)247.0；found 247.4〇
[0074] 8,9-二甲氧基-6H-苯并色烯-6-酮核磁共振氢谱如图4所示。
[0075] 实施例5
[0076]以6-氟-3,4_二氯香豆素为原料，即式1中心皆为6位氟(-F)取代，II中R2 = R3为甲 氧基(-0CH3)，其反应式如下：
[0078] 将6-氟-3,4-二氯香豆素（0.2mmol，46.6mg)与 130ul的2,3-二甲氧基-1,3- 丁二 烯（114mg，lmm〇l)混合，然后溶解在4ml作为溶剂的苯中，混合均匀后置于光反应管中，在室 温下，使用500W中压汞灯作为光源，在滤光液(水)作用下，于2 300nm紫外光下照射5h进行 第一次光反应，经TLC (薄层色谱)检测至原料6-氟-3，4-二氯香豆素完全消耗，第一次光反 应即结束。
[0079] 第一次光反应结束后所得物质进行热反应处理，即用旋转蒸发器在减压浓缩，除 去其中的有机溶剂，浓缩所得结晶加入l〇ml氯仿溶解，并用200-300目硅胶lg吸附，将氯仿 在旋转蒸发器中减压浓缩，除去氯仿，余下所得反应混合物均匀吸附。将此混合物在避光下 加热至l〇〇°C反应9.5h，热反应过程中产生中间体，反应所得物质用氯仿溶解并过滤，用氯 仿洗涤滤饼3次，将所得滤液合并，然后在室温下，在2 300紫外光照7h进行第二次光反应， 经TLC(薄层色谱)检测由热反应生成的中间体消耗完，第二次光反应即结束，即得单一增环 产物为主的粗产物，粗产物用旋转蒸发器在减压下除去反应液中的溶剂。所得固体残渣使 用乙酸乙酯/石油醚(v/v，3/1)重结晶，得到黄色针状固体产物40.5mg，产率73.8%。
[0080] 所得化合物为8,9_二甲氧基-2-氟-6H-苯并色烯-6-酮物理性质和谱图数据如下： [0081]分子式:Ci5HiiF〇4,分子量:274.06;
[0082]得黄色针状晶体，熔点：256-258°C，丙酮/石油醚(v/v，2/l)。溶于乙酸乙酯、氯仿、 丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂，难溶于水；
[0083] 核磁共振数据：咕 NMR(600MHz，CDC13)δ7 · 76(s，1H)，7 · 61 (dt，J = 9 · 2，4 · 5Hz，1H)， 7.35-7.31(m，2H)，7.15(ddd，J=9.0,7.7,2.9Hz，lH)，4.10(s，3H)，4.02(s，3H);
[0084] MS(ESI)calcd for C15H11F Na 〇4(M+Na)297.4;found.297.1〇
[0085] 8，9-二甲氧基-2-氟-6H-苯并色烯-6-酮核磁共振氢谱如图5所示。
[0086] 本发明方法采用的是一种新型的连续增环反应策略，即由易得的3,4_二氯香豆素 或3，4-二氯香豆素衍生物出发，与取代的1，3-丁二烯进行光反应-热反应-光反应，生成一 种新的苯并香豆素的方法；该方法制备所得苯并香豆素类衍生物，其收率最高可达到 79.4%;本发明方法具有原料易得，反应易于控制，后处理简单方便的特点。
[0087] 前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述 并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变 和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应 用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及 各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
【主权项】
1. 一种苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于，包含以下操作步骤： (1) 将3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素衍生物与1，3-丁二烯混合，溶解在有机溶剂 中，在2 300nm的光辐照下进行第一次光反应，待3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素衍生物 消耗完，第一次光反应即结束； (2) 步骤（1)中第一次光反应结束后所得物质进行热反应处理，热反应过程中生成中间 体，热反应处理后所得反应液再于2 300nm的光辐照下进行第二次光反应，至由热反应生成 的中间体消耗完，第二次光反应即结束，即得粗产物； (3) 步骤(2)所得粗产物经重结晶即可得到纯品； 具体反应式如下式所示：所述3,4_二氯香豆素或3，4_二氯香豆素类衍生物的结构通式如I所示，所述1，3_丁二 烯的结构通式如Π 所示，此方法制得的产物苯并香豆素化合物为m所示。2. 根据权利要求1所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于:所述式I或m 中的R1位于3,4_二氯香豆素或3，4_二氯香豆素类衍生物环上的5~8位中的任意一个位置 上。3. 根据权利要求1所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于:所述R1为氢、甲 基、氟、溴、氯或芳基取代基中的一种，所述的R 2和R3为甲基或甲氧基取代基。4. 根据权利要求1所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所 述的热反应处理是指第一次光反应结束后所得物质经过减压浓缩后，用有机溶剂溶解，吸 附于200~300目的硅胶上，抽干有机溶剂，在100°C下加热4~12h，所得物质经溶解后，过滤 除去硅胶，所得滤液进行第二次光反应。5. 根据权利要求4所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于:在100°C下加 热6.5~9.5h。6. 根据权利要求4所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于:硅胶用量为每 IOOmg第一次光反应结束后所得物质使用1~2g硅胶。7. 根据权利要求4所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于:所述的有机溶 剂为丙酮或氯仿，其用量每IOOmg第一次光反应结束后所得物质使用5~IOml有机溶剂。8. 根据权利要求1所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所 述3，4-二氯香豆素或3，4-二氯香豆素类衍生物与1，3-丁二烯成1:2~5摩尔比。9. 根据权利要求1所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所 述的1，3_ 丁二稀为2,3_二甲基-1，3_ 丁二稀或2,3_二甲氧基-1，3_ 丁二稀。10. 根据权利要求1所述苯并香豆素多环化合物的合成方法，其特征在于:步骤(1)中所 述的有机溶剂为苯，为每IOOmg 3,4-二氯香豆素或3,4-二氯香豆素衍生物加2 5ml有机溶 剂。
【文档编号】C07D311/80GK105884739SQ201610231649
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年4月14日
【发明人】张敏, 张岩, 向佩, 蓝擎
【申请人】广西大学