一种香豆素类衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种香豆素类衍生物的合 成方法，属于有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学和医药中间体合成技术领域中，香豆素结构是许多天然产物和药物化 合物的基本结构片段，其赋予这些化合物广泛的生物活性。此外，香豆素类衍生物也可用于 制备有机发光材料或分子器件之中。
[0003] 正是由于香斗素类化合物如此重要的作用和应用潜力，因此，研发香豆素类化合 物的新型合成方法是十分有意义的事情。
[0004] 传统的香豆素类合成方法为Pechmann反应，也可采用强酸或强碱催化的缩合反 应方法。此外，近年来有关金属催化的合成方法也多有报道，作为例举如下所示：
[0005] Jia Chengguo 等（"New Method for Preparation of Coumarins and Quinolinones via Pd-Catalyzed Intramolecular Hydroarylation of C-C Triple Bonds", J. Org，Chem.，2000, 65, 7516-7522)报道了一种钯催化的分子内反应制备香豆素的 方法其反应式如下：
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[0007] Barry M. Trost 等（"Atom Economy.Palladium-Catalyzed Formation of Coumarins by Addition of Phenols and Alkynoates via a Net C-H Insertion"，J. Am. Chem. Soc.，2003, 125, 4518-4526)报道了一种由酚类化合物与炔基酯类化合物的钯催 化合成反应，其反应式如下：
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[0009] Kota Sasano等("Palladium(II)-Catalyzed Direct Carboxylation of Alkenyl C-H Bonds with C02"，J. Am. Chem. Soc.，2013, 135, 10954-10957)报道了一种二氧化碳参 与的钯催化的合成反应，其反应式如下：
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[0011] 为了拓展新的反应类型，本发明人在现有技术的基础上，通过大量科研实验研究 而旨在提供一种环化反应制备香豆素类衍生物的方法，其采用多元复合反应体系大大推动 了催化反应的顺利实施，并取得了显著的技术效果，表现出极其广泛的应用前景。
【发明内容】
[0012] 为了寻求香豆素类衍生物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索， 在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示香豆素类衍生物的 合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向有机溶剂中加入下式（I)化合物、下式（II)化 合物、催化剂、促进剂和助剂，然后于70-90°C下搅拌反应5-8小时，然后经后处理，得到所 述式（III)化合物，
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[0015] 其中，R1、私各自独立地选自H、C fC6烷基或卤素；
[0016] R3、R4各自独立地选自C1-C 6烷基、未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为 (^-(：6烷氧基或卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基是指上述定义的"C ^(^烷基"与0 原子相连后的基团。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为钌化合物与Bu2SnIH(二丁基碘锡氢化 物）的混合物，其中钌化合物与Bu 2SnIH的摩尔比为1:3。
[0021] 其中，所述钌化合物为二茂钌、三苯基膦氯化钌、四羰基二氯化二钌或羟基氯化钌 中的任意一种，最优选为三苯基膦氯化钌。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为有机铜化合物，其选自乙酸铜 (Cu (OAc)2)、三氟甲磺酸铜（Cu (OTf)2)、乙酰丙酮铜（Cu (acac)2)或三氟乙酸铜（Cu(TFA)2) 中的任何一种，最优选为乙酰丙酮铜（Cu (acac) 2)。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐或1-乙 基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐中的任意一种，最优选为1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为1，4-二氧六环与DMSO(二甲基亚 砜）的混合物；其中，1，4-二氧六环与DMSO的体积比为1:2-3，例如可为1:2、1:2. 5或1:3。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技 术人员可选择合适的用量，例如使得反应平稳进行，或者后处理易于进行的量，这属于本领 域的常规技术手段，在此不再一一赘述。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,非限定性地例如可 1:1. 4、1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 08-0. 14,即所述式⑴化合物的摩尔用量与组成所述催化剂的钌化合物和Bu2SnIH的 总摩尔用量的比为1:0. 08-0. 14,例如可为1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12或1:0. 14。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. 2-0. 3， 例如可为 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 15， 例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束的后处理具体如下：反应结束后，将反应混 合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分振荡，再加入氯仿充分萃取2-3 次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯 和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0031] 综上所述，本发明提供了一种香豆素类衍生物的合成方法，该方法通过催化剂、促 进剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成领域 尤其是医药中间体合成领域具有广泛的工业应用价值和生产潜力。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0033] 实施例1
[0034]
[0035] 室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比1:2的1，4-二氧六环与DMSO 的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、8mmol催化剂（为 2mmo1三苯基勝氯化^!了和6mmol的Bu 2SnIH的混合物）、20mmol促进剂Cu(acac)jPI IOmmol 助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至70°C并在该温度下搅拌反应8小时；
[0036] 反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分 振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色 谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式（III)化合 物，产率为97. 6%。
[0037] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S 2. 29 (s，3H)，6. 99 (s，1H)，7. 08-7. 16 (m，4H)，7. 18-7. 22 (m，3H)，7. 28-7. 37 (m，5H) 〇
[0038] 实施例2
[0039]
[0040] 室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比1:2.5的1，4-二氧六环与 DMSO的混合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、170mmol上式（II)化合物、Ilmmol催 化剂（为2. 75mmol三苯基膦氯化钌和8.25mmol的Bu2SnIH的混合物）、25mmol促进剂 Cu(acac)jP12mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至80°C并在该温度 下搅拌反应6小时；
[0041] 反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分 振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色 谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式（III)化合 物，产率为97. 3%。
[0042] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S 6. 88-6. 96 (m，2H)，7. 02-7. 13 (m，6H)，7. 18-7. 24 (m，2H) ，7. 45 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 56-7. 59 (m，1H)。
[0043] 实施例3
[0044]
[0045] 室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比1:3的1，4-二氧六环与DMSO 的混合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、14mmol催化剂 (为3. 5mmol三苯基膦氯化=!了和10. 5mmol的Bu2SnIH的混合物）、30mmol促进剂Cu(acac)2 和15mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至90°C并