在该温度下搅拌反应 5小时；
[0046] 反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分 振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色 谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式（III)化合 物，产率为97. 2%。
[0047] 1H匪R (CDCl3,400MHz) :S3. 77(s，3H)，3. 82(s，3H)，6. 73-6. 76(m，2H)，6. 83 -6. 89(m，2H)，7. 04-7. 08(m，4H)，7. 17-7. 23(m，1H)，7. 27-7. 31(m，1H)，7. 39-7. 45(m, 1H)，7. 48-7. 53(m，1H)〇
[0048] 实施例4
[0049] 室温下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比1:2. 5的1，4-
[0050]
[0051] 二氧六环与DMSO的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、160mmol上式（II) 化合物、IOmmol催化剂（为2. 5mmol三苯基膦氯化舒和7. 5mmol的Bu2SnIH的混合物）、 25mmol促进剂Cu (acac) 2和12mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐；然后升温至75°C 并在该温度下搅拌反应6小时；
[0052] 反应结束后，将反应混合物趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再加入去离子水充分 振荡，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色 谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式（III)化合物 ("11-811"为正丁基），产率为97.4%。
[0053]虫匪1?(〇)(：13,4001抱）：5 0.98(^ = 7.2抱，311)，1.02(^ = 7.2抱，311)，1.44-1. 62 (m, 8H), 2. 65 (t, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 83 (t, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 25-7. 33 (m, 2H), 7. 44-7. 48 (m, 1H),7. 59 (dd, J1= 8. 0Hz, J 2= I. 2Hz, 1H)。
[0054]实施例 5-24
[0055] 实施例5-8:除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为二茂钌外，其它操作均不变， 从而重复进彳丁 了实施例1_4,得到实施例5_8。
[0056] 实施例9-12 :除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为四羰基二氯化二钌外，其它 操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例9-12。
[0057] 实施例13-16 :除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为羟基氯化钌外，其它操作 均不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例13-16。
[0058] 实施例17-20:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三 苯基膦氯化钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例17-20。
[0059] 实施例21-24:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分 Bu2SnIH外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,得到实施例得到实施例21-24。
[0060] 结果见下表1。
[0061]表1
[0062]
[0063] "一"表示不存在。
[0064] 由此可见，在钌化合物中，三苯基膦氯化钌具有最好的效果。也可以看出，只有同 时使用三苯基膦氯化钌和Bu 2SnIH的复合催化剂时，才能取得本发明的优异技术效果；而 当单独使用三苯基膦氯化钌或Bu2SnIH时，都将导致产率有显著的降低，尤其是单独使用 Bu 2SnIH时，产率急剧降低。由此证明了三苯基膦氯化钌和Bu2SnIH之间能够发挥独特的协 同催化效果。
[0065] 实施例 25-40
[0066] 实施例25-28 :除将促进剂替换为Cu(0Ac)#h，其它操作均不变，从而重复进行了 实施例1-4,得到实施例25-28。
[0067] 实施例29-32 :除将促进剂替换为Cu(0Tf)#h，其它操作均不变，从而重复进行了 实施例1-4,得到实施例29-32。
[0068] 实施例33-36 :除将促进剂替换为Cu(TFA)#h，其它操作均不变，从而重复进行了 实施例1-4,得到实施例33-36。
[0069] 实施例37-40 :除省略掉促进剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4， 得到实施例37-40。
[0070] 结果见下表2。
[0071] 表 2
[0072]
[0073] "一"表示不存在。
[0074] 由此可见，乙酰丙酮铜（Cu(acac)2)具有最好的促进效果，其它铜化合物均导 致产物有一定程度的降低，而当不使用助剂时，产率降低更为明显，这证明了乙酰丙酮铜 (Cu(acac) 2)具有意想不到的促进协同作用。
[0075] 实施例 41-48
[0076] 实施例41-44 :除将助剂替换为1-乙基-3-甲基咪唑乙酸盐外，其它操作均不变， 从而重复进彳丁了实施例1_4,得到实施例41_44。
[0077] 实施例45-48 :除省略掉助剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4,得 到实施例45-48。
[0078] 结果见下表3。
[0079] 表 3
[0080]
[0081] "一"表示不存在。
[0082] 由此可见，助剂的存在能够显著提高产物产率，而1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸 盐具有最好的辅助效果。
[0083] 实施例 49-56
[0084] 实施例49-52 :除将有机溶剂替换为单一组分1，4-二氧六环外，其它操作均不变， 从而重复进彳丁了实施例1_4,得到实施例49_52。
[0085] 实施例53-56 :除将有机溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作均不变，从而重复 进行了实施例1-4,得到实施例53-56。
[0086] 结果见下表4。
[0087] 表 4
[0088]
[0089] 由此可见，当使用单一溶剂时，产率有一定程度的降低，这证明只有使用1，4-二 氧六环与DMSO的双组分有机溶剂，才能取得本发明的优异效果。
[0090] 综上所述，本发明提供了一种香豆素类衍生物的合成方法，该方法通过催化剂、促 进剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成领域 尤其是医药中间体合成领域具有广泛的工业应用价值和生产潜力。
[0091] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示香豆素类衍生物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向 有机溶剂中加入下式（I)化合物、下式（II)化合物、催化剂、促进剂和助剂，然后于70-90°C 下搅拌反应5-8小时，然后经后处理，得到所述式（III)化合物，其中，札、私各自独立地选自H、C烷基或卤素； R3、R4各自独立地选自C 烷基、未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为C^(^烷 氧基或卤素。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂为钌化合物与Bu2SnIH的混合 物，其中钌化合物与Bu2SnIH的摩尔比为1:3。3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述钌化合物为二茂钌、三苯基膦氯化 钌、四羰基二氯化二钌或羟基氯化钌中的任意一种，最优选为三苯基膦氯化钌。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为有机铜化合物， 其选自乙酸铜（Cu(0Ac)2)、三氟甲磺酸铜（Cu(0Tf)2)、乙酰丙酮铜（Cu(acac)2)或三氟乙酸 铜（Cu(TFA)2)中的任何一种，最优选为乙酰丙酮铜（Cu(acac)2)。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为1-乙基-3-甲基 咪唑乙酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐中的任意一种，最优选为1-乙基-3-甲基 咪唑三氟乙酸盐。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1，4-二氧六 环与DMSO(二甲基亚砜）的混合物；其中，1，4-二氧六环与DMSO的体积比为1:2-3。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1. 4-2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 08-0. 14。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与促进剂 的摩尔比为1:0. 2-0. 3。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与助剂的 摩尔比为1:0. 1-0. 15。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示香豆素类衍生物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、促进剂和助剂，然后于70-90℃下搅拌反应5-8小时，然后经后处理，得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤素；R3、R4各自独立地选自C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为C1-C6烷氧基或卤素。该方法通过催化剂、促进剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有广泛的工业应用价值和生产潜力。
【IPC分类】B01J31/22, C07D311/12, B01J31/24
【公开号】CN105085458
【申请号】CN201510514922
【发明人】潘星星
【申请人】潘星星
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月20日