唾液酸类似物或其药学上可接受的盐及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种唾液酸类似物或其药学上可接受 的盐及其应用。
【背景技术】
[0002] 流感是一种常见的呼吸道疾病，会使患者身体虚弱、引起多种并发症，有时需要入 院治疗并可能致死。且传染性强，对于年老体弱的抵抗力比较弱的人，很容易相互感染，弓丨 起一定范围的流行。每年的流感流行可引起三百万到五百万的严重病例，并导致30万-50 万人死亡。年龄大于65岁、小于两岁免疫力较差的人是可能发生严重病情和死亡的高危人 群。
[0003] 流感病毒具有广泛的宿主范围和分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易发 生基因突变或基因重配形成新的变种，这是流感病毒抗原性具有高度变异性的根本原因， 所以人类很难对其产生稳定而持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗对流感样疾病的预防 仅达60 % -75 %，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40 %。
[0004] 目前临床应用的对流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶 抑制剂两大类。
[0005] 其中，M2离子通道阻滞剂是传统的治疗甲型流感病毒药物，有金刚烷胺 (Amantadine,分子式CiqH17N. HC1)和金刚乙胺（Rimantadine,分子式 C12H21N. HC1)两种，而 我国仅有金刚烷胺应用于临床。这两种药物通过改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入 敏感细胞和释放核酸的过程，从而抑制病毒的繁殖。但该类药物副作用大，易出现耐药毒株 的传播，使用两药治疗流感，约有三分之一患者出现耐药毒株，并存在交叉耐药现象。一般 在治疗开始后2-3天耐药，而且只对甲型流感有疗效，因此限制了其在临床上的应用。并且 M2离子通道蛋白抑制药比神经氨酸酶抑制药更容易造成耐药病毒株的出现和传播，原因是 其M蛋白位点的单个氨基酸点突变，这使病毒M2蛋白跨膜区的氨基酸发生改变，抗药变异 株以亚群存在。美国疾病控制和预防中心（CDC) -项关于金刚烷胺类药物耐药性的报告指 出，2003年-2005年间，此类药物的耐药性出现了显著增长，从1.9%增至12. 3%。就美国 而言，耐药性已经从2004年的1. 9 %增高至2004-2005年流感季节前6个月期间的14. 5 %。 药物的滥用使我国此类药物耐药性已上升至70%。
[0006] 神经氨酸酶抑制剂能够选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在 宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。其作用原理为：神经氨酸酶抑制 剂结构中的亲脂基团与酶的疏水部分相结合，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻断复制后 的病毒颗粒通过呼吸道黏液层，从而阻止流感病毒向周围细胞的继续扩散。
[0007] 扎那米韦是由葛兰素史克公司开发上市的第一个新型的抗流感病毒的神经氨酸 酶抑制剂，分子式为C 12HmN4O7，化学名为4-胍基-2, 4-二脱氧-2, 3-脱氢-N-乙酰基-D-神 经氨酸。扎那米韦是基于神经氨酸酶三维结构设计出来的唾液酸类似物，能选择性地抑制 流感病毒神经氨酸酶的活性。它作用于神经氨酸酶功能团相对稳定的保守位点，因此对病 毒的各种变异株均有作用。但扎那米韦口服利用度低，体内分布容积小，肾脏清除快，只能 作为局部用药，如经鼻腔内给药或吸入给药。生物利用度分别为10%和20%，临床实验证 实扎那米韦能显著减少流感主要症状持续的平均时间（1-2. 5天），流感患者在发病30-36 小时内的给予扎那米韦疗效明显，并且可以减少病程中解热镇痛药物的用量。李卓荣等 (光谱高效抗流感病毒新药扎那米韦，国外医学：抗生素分册）在离体实验中证实，扎那米 韦能特异性地抑制神经氨酸酶9种亚型中的甲型禽流感病毒的神经氨酸酶，另外它还对 H5N1感染的小鼠有保护作用。这些实验都表明扎那米韦有对抗人类新型甲型流感病毒的可 能。
[0008] 但现有的神经氨酸酶抑制剂具有以下缺点：口服生物利用度差而且易于被快速排 泄，在临床上只能采用鼻腔或者口气吸入给药；其常见不良反应为鼻咽部不适、恶心腹泻、 头痛咳嗽、眩晕、鼻出血等。
【发明内容】
[0009] 基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种唾液酸类似物或其药 学上可接受的盐。
[0010] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0011] 式I所示的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐：
[0012]
[0027] 在其中一些实施例中，所述唾液酸类似物选自式II所示化合物，其中：
[0028] R选自：氨基；
[0029] R1 选自：H ;
[0030] R2选自：式III所示取代基，式IV所示取代基；
[0031] R4选自：卤素；
[0032] R5 选自：氢，C1-C6 烷基；
[0033] R3 选自：（CH2)nYCOR6;
[0034] R6选自：R7、R8二取代苯基，R 7取代萘基，含氧五元杂环基；
[0035] R7, R8任选自：羟基，氨基；
[0036] X 选自：NH ;
[0037] Y 选自：0，S，NH。
[0038] 在其中一些实施例中，所述唾液酸类似物选自如下化合物：
[0039]
[0041] 本发明的另一个目的在于提供上述唾液酸类似物或其药学上可接受的盐在制备 抗流感病毒药物中的应用。
[0042] 本发明的另一个目的在于提供一种抗流感病毒的药物组合物，其活性成份包括上 述的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐。
[0043] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0044] 本发明的唾液酸类似物或其药学上可接受的盐，经流感病毒神经氨酸酶活性测 定，证实本发明的化合物对流感病毒均有很好的抑制活性，且部分化合物对流感病毒神经 氨酸酶的抑制活性IC50小于10nM，具有显著抑制流感病毒的效果，显示出该唾液酸类似物 或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒药物方面优越的应用前景。从而为临床治疗流感 提供了新的药物选择。
【具体实施方式】
[0045] 以下结合具体实施例来详细说明本发明。
[0046] 以下实施例中的化合物的制备均以唾液酸（编号为1)为起始原料，经过转化制得 目标化合物，反应线路如下所示：
[0047]
[0049] 反应条件如下：
[0050] (a) (i) Cs2CO3, (ii) BnBr, DMF (90 % )；
[0051] (b)Ac20, py, 0°C to rt ；
[0052] (c) TMSOTf, EA, 52 °C ；
[0053] (d) TMSN3, t-BuOH, 80 °C ；
[0054] (e) Lindlar catalyst, H2, CH3OH, rt ；
[0055] (f) (Boc)2O, CH3OH (85% )；
[0056] (g)H2, 10% Pd/C(70% )；
[0057] (h) EDCI, DMAP, NHR1R2, TEA (70 % )；
[0058] (i) EtOH, NaOEt, Dowex50ffX 8 (H + ) ；p-toluenesulfonic acid, 2, 2-dimethoxypropane ；
[0059](j)4-nitrophenyl chloroformate, 4-DMAP, Py；
[0060](k) 3-amino-1-propanol, Et3N, CH3CN, IM HC1, NaHCO3；
[0061](I)HNAP, DCM, tert-butyl3-aminopropyl carbamate, EDCI and4~DMAP；
[0062](m)DCM, HNAPallyl ether, EDCI, 4-DMAP；
[0063] (n)lM KOH, Dowex50ff X 8 (H+), THF1Pd (PPh3) 4, morpholine ；
[0064] (o)pyrazole-1-carboxamidine, TEA, water, rt〇
[0065] 实施例I
[0066] 化合物17a的制备，包括以下步骤：
[0067](1)化合物2的制备。
[0068] 向唾液酸I (10g，32. 4mmol)的IOml水溶液中加入碳酸铯5g，调pH值为7-8,减压 旋干溶剂，加入30mL DMF和6mL溴化苄，常温反应24小时，抽滤，滤液倒入1000 mL二氯甲 烷中，大量固体析出，抽滤，即得化合物2。
[0069] 该化合物2的表征数据为：1H NMR(400MHz，D2O,ppm) 8 7. 31-7. 41 (m, 5H), 5. 22 (dd, J = 22. 4, 12. 8Hz, 2H), 4. 04 (m, 1H), 3. 99 (dd, J = 10. 4, I. 6Hz, 1H), 3. 80 (d, J = 2. 8Hz, 1H), 3. 77 (m, 1H), 3. 70 (m, 1H), 3. 62 (dd, J = 10. 8, 5. 2Hz, 1H), 3. 48 (dd, J = 9. 2, I. 2Hz, 1H), 2. 22 (dd, J = 12. 8, 5. 2Hz, 1H) ,1-91 (dd, J =12. 8, 11. 2Hz, 1H) ；LC-MS m/z398 [M+H]+ 〇
[0070] (2)化合物3的制备。
[0071] 将0.31111〇1化合物2溶解于吡啶（2501^，3.1111〇1)中，加入催化量0嫩？(4-二甲 氨基吡啶）（I. 891g，15. 5mmol)，冷却至(TC,然后缓慢滴加Ac20(234mL，2. 48mol)。室温 反应至化合物2消失。减压浓缩反应液，得到黄色油状液体。将该油状物溶解于乙酸乙酯 (400mL)中，先后用2mol/L盐酸（2X150mL)，饱和碳酸氢钠溶液（2X150mL)，饱和食盐水 (2X150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到白色泡沫状固体，即为化合物 3 〇
[0072]该化合物 3 的表征数据为：IH NMR (300MHz, CDC13, ppm) S 7. 34 (s, 5H), 5. 42-5. 36 (m, 2H), 5. 25-5