. 13 (m, 3H), 5. 09-5. 07 (m, 1H), 4. 44 (dd, J = 12. 3, 2. 7Hz, 1H), 4. 17-4. 06 (m ,3H), 2. 54 (dd, J = 13. 5, 4. 8Hz, 1H), 2. 12 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H), 2. 04-2. 03 (m, 1H), 2. 01 (s, 9H), 1.88 (s，3H), 1.82 (br, 1H) ;LC-MS m/z610 [M+H]+。
[0073] (3)化合物4的制备。
[0074]将0? 28mol化合物3溶解于热的乙酸乙酯（500mL)中，然后冷却至30°C，N2保护 下缓慢滴加TMSOTf (三甲硅基三氟甲磺酸脂）（155mL，0. 84mol)。滴加完毕后升温至52°C， 反应3h，TLC监测反应进程。反应结束后，将反应体系冷却至室温，然后倒入剧烈搅拌的饱 和碳酸氢钠溶液冰水混合物中。由于噁唑啉环对酸的不稳定性，务必使整个体系的PH值大 于7. 5。10分钟后过滤,水相用乙酸乙酯萃取（2X200mL)。合并后的有机相用饱和碳酸氢 钠溶液（IX 200mL)，饱和食盐水（2 X 200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯得 到黄色油状液体，即为化合物4。
[0075] 该化合物4的表征数据为：LC-MS m/z: 512 [M+Na]+。
[0076] (4)化合物5的制备。
[0077]将0. 19mol化合物4溶于无水叔丁醇（400mL)，室温搅拌、氮气保护下加入 TMSN3 (叠氮基三甲基硅烷）（40mL，0. 29mol)，然后升温至80°C，继续搅拌直至TLC显示化 合物4消失。冷却至室温，加入亚硝酸钠（16g)的水（80mL)溶液，再缓慢滴加6mol/L盐 酸（约40mL)至无气体产生。加入乙酸乙酯（300mL)和水（200mL)后分层。水相用乙酸 乙酯（2X200mL)提取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液（2X150mL)、饱和食盐水 (2X150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液于40°C减压浓缩。所得油状残留物，用异丙 醇-水重结晶，40°C减压干燥，得浅黄色固体，即化合物5。
[0078]该化合物 5 的表征数据为：1H NMR(300MHz，CDC13, ppm) 8 7. 34-7. 41 (m, 5H), 6. 00 (d, J = 3. 0Hz, 1H), 5. 89 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 5. 46 (dd, J =5. 4, 2. 4Hz, 1H) , 5. 36-5. 31 (m, 1H), 5. 24 (d, J = 2. 1Hz, 2H) , 4. 58 (dd, J = 12. 3, 2. 7Hz, 1H), 4. 52 (dd, J = 9. 9, 2. 7Hz, 1H), 4. 48-4. 43 (m, 1H), 4. 21 (dd, J = 12. 3, 6. 6Hz, 1H), 3. 87 (dd, J = 18, 8. 7Hz, 1H), 2. 12 (s, 3H), 2. 05 (s, 3H), 2. 03 (s, 3H), 2. 00 (s，3H) ;LC-MS m/z533[M+H]+。
[0079] (5)化合物6的制备。
[0080]将30mmol化合物5溶于无水甲醇中，加入Lindlar催化剂（0. 5g)，室温下通入氢 气反应4h。TLC显示化合物5消失后，过滤除去Lindlar催化剂，减压下旋蒸除去甲醇，得 到黄色粘稠液体，即为化合物6。
[0081]该化合物 6 的表征数据为：IH NMR (400MHz, CDC13, ppm) S 7. 29-7. 37 (m, 5H)，6. 19 (br, 1H), 6. 00 (d, J=L 6Hz, 1H), 5. 48 (dd, J = 4, 2. 8Hz, 1H), 5. 25-5. 29 (m, 1H), 5. 19 (dd, J = 22, 12Hz, 2H), 4. 66 (dd, J = 12, 2. 4Hz, 1H), 4. 24 (dd, J = 10, 2. 4Hz, 1H), 4. 20 (dd, J = 12. 4, 8Hz, 1H), 3. 92 (dd, J = 18. 8, 9. 6Hz, 1H), 3. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 2. 07 (s, 3H), 2. 01 (s ，3H)，2. 00 (s, 3H)，I. 95 (s, 3H) ;LC-MS m/z507 [M+H]+。
[0082] (6)化合物7的制备。
[0083] 将化合物6 (Ig)溶于25mL甲醇，加入（Boc) 20 (二碳酸二叔丁酯）480mg，室温搅拌 30分钟，TLC显示化合物6消失后，加入IOOmL乙酸乙酯，以lmol/L的HCl洗两遍，水相用 乙酸乙酯（2X200mL)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液（2X 150mL)、饱和食盐 水（2X150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液于40°C减压浓缩，得浅黄色固体，即为化 合物7。
[0084]该化合物 7 的表征数据为：1H NMR(400MHz，CDC13, ppm) 8 7. 40-7. 31 (m, 5H),6. 12 (d, J = 9. 2Hz, 1H),5. 91 (d, J = 2. 3Hz, 1H),5. 46 (dd, J =4. 7, I. 9Hz, 1H) , 5. 32-5. 26 (m, 1H) , 4. 84 (d, J = 9. 7Hz, 1H), 4. 63 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H),4. 44 (d, J = 2. 2Hz, 1H),4. 28-4. 13 (m, 3H),2. 07 (s, 3H),2. 02 (s, 3H),2. 0 0 (s, 3H),I. 89 (s, 3H)，I. 40 (d, J = 18. 2Hz, 9H) ;LC-MS m/z607 [M+H]+。
[0085] (7)化合物8的制备。
[0086] 将500mg化合物7溶于20mL乙醇，加入10%Pd/C(把碳）50mg，搅拌下通入氢气， TLC显示化合物7消失后，过滤除去Pd/C催化剂，减压下旋蒸除去乙醇，得到黄色粘稠液体， 即为化合物8。
[0087]该化合物 8 的表征数据为：IH NMR (400MHz, CDC13, ppm) S 5. 97 (s, 1H)，5. 51-5. 22 (m，2H)，5. 11-4. 88 (m，1H)，4. 74-4. 42 (m，2H)，4. 36-4. 01 (m，3H)，3. 95-3. 56 (m，2H)，2. 17-2 ?01 (m，9H)，I. 92 (s，3H)，I. 41 (s，9H) ;LC-MS m/z518 [M-H]。
[0088] (8)化合物9a的制备。
[0089] 将化合物8 (0? 2mmol)，EDCI (1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐） (0. 3mmol)，Et3N(三乙胺）（0. 3mmol)溶于5mL二氯甲烧，加入等当量的间氟节胺，室温搅拌 24h，TLC显示化合物8消失后，减压下旋蒸除去二氯甲烷，柱层析进一步纯化得化合物9a。
[0090] (9)化合物IOa的制备。
[0091] 将I.6mmol化合物9a溶于IOmL无水乙醇，加入0. 8mmol乙醇钠,室温搅拌反应Ih, 加入阳离子交换树脂D〇wex50WX 8 (H+)，过滤，滤液减压旋干得黄色固体。将该黄色固体溶 于IOmL无水丙酮，加入对甲苯磺酸和2, 2-二甲氧基丙烷，室温搅拌反应过夜，减压旋干溶 剂，柱层析进一步纯化得化合物l〇a。
[0092] (10)化合物Ila的制备。
[0093] 将0. 8mmol化合物10a，对硝基苯基氯甲酸酯（I. 31mg, 5. 6mmol)和4-二甲氨基批 啶（4-DMAP, 327mg, 5. 6mmol)溶于12mL无水吡啶，室温搅拌反应16h。减压旋干溶剂，加入 乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩，柱层析进一步纯化得化合物11a。
[0094] (11)化合物13a的制备。
[0095] 将0.52mmol化合物IIa溶于7mL乙腈，加入相应的N- (3-氨基丙基）-3, 4-二羟 基苯甲酰胺I. Immol和Et3N(0. 153mL, I. Immol)。室温搅拌反应2h，减压蒸出溶剂。加入 乙酸乙酯，以lmol/L的HCl洗涤。有机相合并，分别用NaHCO 3饱和溶液和盐水洗涤，MgSO4 干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析进一步纯化得化合物13a。
[0096] (12)化合物15a的制备。
[0097] 将0?Ilmmol化合物13a溶于3mL THF (四氢呋喃）并加入lmol/L的KOH(ImL)。 室温搅拌I. 5h，反应完毕之后，用Dowex5〇WX8调节溶液pH值至7. 5,过滤除去树脂，然后 减压下旋蒸除去大部分溶剂。剩余物溶于CH2Cl2(2mL)加入TFA(2mL).室温搅拌3h，减压 下旋蒸除去大部分溶剂.剩余物中加入适量乙醚，抽滤得化合物15a。
[0098] (13)目标化合物17a的制备。
[0099]将16. 4mmol化合物15a、l-脒基吡唑盐酸盐（7. 2g，494mmol)，溶解于30mL水中， 加入三乙胺（9. 2mL，65. 6mmol)，室温搅拌30h，反应完毕之后，用Dowex50wX8调节溶液pH 值至7.5,过滤除去树脂，然后减压下旋蒸除去大部分溶剂。剩余物用异丙醇和水（3:1)重 结晶，并于20°C下减压干燥得到白色固体，即为目标化合物17a。
[0100] 该目标化合物17a的表征数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3, ppm) 8 7. 40-7. 31 (m, 5H), 6. 12 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 5. 91 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 5. 83 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 5. 66 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 5. 46 (dd, J = 4. 7, I. 9Hz, 1H), 5. 32-5. 26 ( m, 1H), 4. 84 (d, J = 9. 7Hz, 1H), 4. 63 (dd, J = 12. 5, 2. 6Hz, 1H), 4. 44 (d, J = 2.