一种利用新型生产工艺制备甲磺酸溴隐亭片的方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利用液固压缩技术制备口服难溶性药物制剂的方法。更具体地 说，本发明涉及一种利用新的液固压缩技术，使用常规的压片机直接压片或使用常规胶囊 填充机灌装胶囊，并可以显著增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度，同时解决了低 剂量药物的含量均匀度。尤其适用于制备甲磺酸溴隐亭片。
【背景技术】
[0002] 对于生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS) II 类药物，由于药物渗透性高溶解性差，药物体内溶出缓慢，血药浓度难以达到治疗的有效浓 度，溶出成为吸收的限速步骤，此类药物在治疗上表现出极低的生物利用度。现已有很多新 方法、新技术用于提高BCS II类药物的溶出速率，如纳米混悬剂、自微乳化技术、固体分散 体、固体脂质纳米粒等，但以上技术在工业生产中往往需要先进机械设备和制药技术的投 入，且制备工艺复杂、成本较高。
[0003] -种名为"液固压缩技术"的新技术被用于增加BCS II类水难溶性药物的溶出速 率。该技术于1998年由Spireas等首次提出，Spireas等通过比较液固压缩片和直压片 (普通粉末直接压片）的溶出情况，发现液固压缩技术可改善难溶药物的润湿性、增加药物 溶出时的有效表面积，提高药物在体内的溶出速率。液固压缩技术又名溶液粉末化技术，BP 将水难溶性药物溶解在非挥发性液体溶剂中，再与所选的载体和涂层材料混合使之转化成 非黏性的、自由流动并易于压缩的粉末。值得注意的是，药物是溶解在液体赋形剂中以分子 态形式存在的。液压片口服后在体内只需崩解即可快速溶出，可有效增加难溶性药物的溶 出速率，提高生物利用度。液固压缩技术在应用上十分灵活，只需在载体吸收液体赋形剂时 加入所需的矫味剂、崩解剂、泡腾剂等，即可制备普通片、口崩片、速释片、泡腾片等多种剂 型。
[0004] 相比于其他制剂新技术，液固压缩技术具有以下优势：通过液固压缩理论制得的 液固压缩粉末具有良好的流动性与可压性，工艺简单、成熟；所需辅料均是市场上的传统辅 料，如微晶纤维素、乳糖等，成本低；采用常规的片剂生产工艺，即可有效改善难溶药物的溶 出速率，设备要求一般，可行性强。因此该技术在制备难溶药物固体口服给药制剂方面具有 广阔的发展前景。
[0005] 甲横酸溴隐亭（Bromocriptine Mesilate)结构式如下：
[0006] ,SOiH
[0007] 分子式：C32H40BrN5O5 · CH4SO3 分子量：75〇· 7
[0008] 甲磺酸溴隐亭为下丘脑和垂体中多巴胺受体的激动剂。临床上用于以下疾病：
[0009] 内分泌系统疾病：泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症（伴随高或正常泌乳素血 症）、闭经（伴有或不伴有溢乳）、月经过少、黄体功能不足和药物诱导的高泌乳激素症（抗 精神病药物和高血压治疗药物）。
[0010] 非催乳素依赖性不育症：多囊性卵巢综合症，与抗雌激素联合运用（如：氯底酚 胺）治疗无排卵症。
[0011] 高泌乳素瘤：垂体泌乳激素分泌腺瘤的保守治疗，在手术治疗前抑制肿瘤生长或 减小肿瘤面积，使切除容易进行；术后可用于降低仍然较高的泌乳素水平。
[0012] 肢端肥大症：单独应用或联合放疗、手术等可降低生长激素的血浆水平。
[0013] 抑制生理性泌乳：分娩或流产后通过抑制泌乳来抑制乳腺充血、肿张，从而可预防 产后乳腺受。
[0014] 良性乳腺疾病：缓和或减轻经前综合症及乳腺结节（或囊性）乳腺疾病相关性乳 腺疼痛。
[0015] 神经系统疾病：用于各期自发性和脑炎后所致帕金森病的单独治疗，或与其他抗 帕金森病药物联合使用。
[0016] 糖尿病：用于治疗成人II型糖尿病。
[0017] 甲磺酸溴隐亭不溶于水，易溶于甲醇，溶于乙醇（96%)。甲磺酸溴隐亭片目前国 内外上市主要规格有0. Smg/片和2. 5mg/片（以溴隐亭计）。人体药代动力学显示，市售甲 磺酸溴隐亭片口服之后，消化道只能吸收大约30%，由于首过效应，生物利用度只有6%左 右，甲磺酸溴隐亭片在肝脏主要经过水解代谢成麦角酸和肽类，然后主要通过胆汁排泄到 大便中，少量经尿排泄。
[0018] 为解决甲磺酸溴隐亭片难溶于水、生物利用度低的特点，常规方式是采用各种增 溶技术。例如专利US8431155公开一种利用微粉化的甲磺酸溴隐亭原料药制备甲磺酸溴隐 亭片，并使其在美国药典USP规定的甲磺酸溴隐亭片溶出度检测条件下，30分钟溶出度不 低于90%。
[0019] 虽然目前各种增溶技术在难溶性药物中已经得到了广泛的应用，但大部分包含高 昂的生产成本、先进的设备、复杂的工艺、知识产权的限制以及繁琐的设计思路，以及难溶 性原料药微粉化过程中降解和杂质增加，小规格药物同批次片剂相互间含量差异较大等不 利因素。
[0020] 甲磺酸溴隐亭为小规格的难溶性药物，为克服上述缺陷来制备得到甲磺酸溴隐亭 片的工业生产方法，我们进行了大量技术方案的设计和研究，最终优化出一套新的液固压 缩技术工艺用于制备甲磺酸溴隐亭片，解决了上述技术缺陷。
【发明内容】
[0021] 本发明旨在提供一种有效、简便的利用液固压缩技术制备甲磺酸溴隐亭片的方 法，该方法制备得到的甲磺酸溴隐亭片较现有技术有更好的溶出度，更低的杂质，更加稳 定。
[0022] 本发明提供的制备甲磺酸溴隐亭片的方法，其特征在于：以甲磺酸溴隐亭为药物 活性成分，以二氯甲烷、甲醇、乙醇、水的一种或一种以上为溶剂，以乳糖、玉米淀粉、微晶纤 维素和甘露醇的一种或一种以上为填充剂，以羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联 聚维酮的一种或一种以上作为崩解剂，以及其他常规的药用辅料制成液固压缩片。
[0023] 制备工艺其特征在于所述的方法包括以下步骤：
[0024] (a)将药物活性成份甲磺酸溴隐亭溶解于溶剂中制成活性成分溶液。
[0025] (b)将填充剂、崩解剂等粉末混合均匀制成粉末混合物，作为活性成分的载体材 料。
[0026] (C)并将活性成份溶液均匀喷到混匀且预热过的粉末混合物上。
[0027] (d)通过干燥法去除残留溶剂。
[0028] (e)对含有活性成份的粉末混合物进行制粒、压片等制成片剂，或直接将含有活性 成份的粉末混合物进行压片等制成片剂。
[0029] 本发明甲磺酸溴隐亭片具体的制备方法，所述的方法步骤如下：
[0030] 1.物料准备
[0031] 制备活性成份溶液：甲磺酸溴隐亭为活性成份、以二氯甲烷、甲醇、乙醇、水的一种 或一种以上为溶剂为有机溶剂，并在室温不断搅拌溶解。
[0032] 制备粘合剂溶液：以玉米淀粉为粘合剂，纯化水为溶媒和制粒液，并在不低于 90°C且接近沸点的温度下不断搅拌。
[0033] 混合颗粒内相的其他非活性成份：以乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇的一 种或一种以上为稀释剂和填充剂、以羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮的 一种或一种以上作为崩解剂，加入流化床制粒机和干燥箱的产品容器中，预热后，搅拌2分 钟。在该工艺步骤中，进气温度设为40°C，且不得超过42. 5°C。
[0034] 2.将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上。在该工序中，进气温度不 得超过42.5Γ。当出气温度达到32°C后（设置参数），才通过干燥法去除残留溶剂。在该 工艺步骤中，进气温度不得超过86 °C。
[0035] 3.使用粘合剂溶液，将含有活性成份的粉末混合物进行制粒，在该工艺中，进气温 度设为85°C，且不得超过87°C。干燥形成的颗粒：在该工艺步骤