一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法

文档序号:9772796阅读:715来源:国知局
一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域,具体设及一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法。
【背景技术】
[0002] 塞来昔布(CXB)是一种非酱体类抗炎药,主要用于治疗急、慢性骨关节炎,类风湿 性关节炎。CXB在水中溶解度较差,属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类药物。溶出度差 是限制其体内吸收的关键因素,也是导致生物利用度低的主要原因。因此通过药剂学手段 改善药物的溶解度和体外溶出度对提高药物在体内的吸收有重要意义。
[0003] 纳米混悬液是针对难溶性药物开发的一种新剂型,近年来成为研究的热点。纳米 混悬液是加入适宜表面活性剂或高分子聚合物的纳米分散体系,不含其他载体材料,粒径 一般在10~1000 nm,根据Ostwald-Freundlich方程,药物粒径降至微米尤其降至纳米级别 时,会显著提高其饱和溶解度;根据Noyes-Whi tney方程,药物的溶出速率会随着饱和溶解 度的增加而增加。因此纳米混悬液能显著提高药物的饱和溶解度,增加药物的溶出速率,从 而提高难溶性药物的口服生物利用度。此外,纳米混悬液处方简单、制备快速,药物W纳米 状态高度分散,比表面积大,存在于纳米混悬液中的药物与消化道接触面积增大,可延长胃 肠道滞留时间,减少食物对生物利用度的影响,从而提高口服生物利用度。
[0004] 塞来昔布在水中溶解度差,为了提高其溶出速率通常采用气流粉碎的方法降低其 粒径,但是由于其堆密度差,在气流粉碎的过程中易粘结成块,反复多次气流粉碎制备的胶 囊才能达到合适的生物利用度,给产业化带来诸多不便。本发明采用纳米混悬液技术显著 增加塞来昔布的溶解度,经冻干后其堆密度增加,静电降低,加80目筛经万能粉碎后与适量 微粉硅胶混匀后直接灌装胶囊即可,能够解决塞来昔布易吸附难粉碎的问题。

【发明内容】

[000引本发明提供一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法。
[0006 ]本发明还提供由上述方法制备的塞来昔布纳米混悬液胶囊。
[0007] 为了实现上述目的,本发明采用W下技术方案。
[0008] -种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法,其特征在于:包括W下步骤: (1) 制备塞来昔布纳米混悬液,其中,纳米混悬液中塞来昔布与稳晶剂的比例为1: ^ 20:1,该混悬液的粒径为200~900 nm; (2) 塞来昔布纳米混悬液冷冻干燥后,将得到的冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过 80目筛,并与适量微粉硅胶混匀得到粒度均一、流动性好的粉末,按照每粒含塞来昔布 IOOmg的标准进行灌装,制得塞来昔布纳米混悬液胶囊。
[0009] 所述(1)制备塞来昔布纳米混悬液采用反溶剂沉淀法联用高压匀质法,包括W下 步骤: (I)将塞来昔布溶于有机溶剂,形成溶液A;其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酬或乙酸 乙醋中的一种或多种。
[0010] (n)将稳晶剂溶于水溶液,形成溶液B。
[0011] (虹)边揽拌边将溶液A缓慢加入溶液B,500~2000 r/min揽拌2~10 min,得初混悬 液C。
[0012] (IV)初混悬液C经高压均质机300~1200 bar循环处理8~12次,旋转蒸发除去有机 溶剂即得塞来昔布纳米混悬液。
[0013] 所述的稳晶剂为径丙甲纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯烧酬K30、十二烷基硫 酸钢(SDS)、泊洛沙姆F68、聚乙締己内酷胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物,卡波姆 71G、吐溫80中的一种或多种。
[0014] 所述的稳晶剂优选聚乙締己内酷胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物。
[0015] 所述的(2)冷冻干燥步骤加入冻干保护剂,所述的冻干保护剂为甘露醇、薦糖、乳 糖或海藻糖中的一种,添加量占混悬剂重量的1 %~10 %。
[0016] 所述的冻干保护剂优选甘露醇。
[0017] 所述的冷冻干燥步骤为:将加入冻干保护剂的塞来昔布纳米混悬液置于冷冻干燥 机中,于-50 °C条件下预冻12 h,置于冷冻干燥机内干燥48 h,工作参数为真空度小于 20Pa,冷阱溫度小于-50°C。
[0018] 与现有技术相比,本发明的有益效果为:塞来昔布在水中溶解度差,市售西乐碟胶 囊采用将原料药进行粉碎的方法提高其溶解度和溶出速率,但是由于原料药堆密度差,在 粉碎的过程中易粘结成块且粘附机器内壁现象严重。塞来昔布制成纳米混悬液后其溶解度 和体外溶出度显著提高,不用经过粉碎过程即可提高原料药的溶解度和溶出速率,能解决 塞来昔布易吸附难粉碎的问题。且经冻干后其堆密度增加,容易灌装胶囊,本发明操作简 单、可控性强,适合工业化生产。
【附图说明】
[0019] 图1塞来昔布纳米混悬液胶囊与市售西乐碟胶囊及塞来昔布原料药的溶出曲线 对比(n=3)。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0021] 实施例1 精密称取塞来昔布1000 mg,溶于无水甲醇IOOmL中作为有机相。精密称取十二烷基硫酸 钢250mg溶于2000mL蒸馈水中作为水相。在揽拌速度80化pm下用注射器将有机相缓慢加入 水相中,揽拌5min。然后用高压均质机在SOObar的压力条件下循环8次,用旋转蒸发仪除去 有机溶剂后加入赋形剂甘露醇75mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得 到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛,加入1%的微粉硅胶 混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末,并按照每粒含塞来昔布IOOmg的标准进行灌装。塞 来昔布纳米混悬液平均粒径为721.9 ± 32.8皿,Zeta电位为-35.8 ±4.2mV。冻干后的塞来昔 布纳米混悬液平均粒径为732.2 ± 37.2nm,Zeta电位为-34.2 ± 3.9mV。结果表明冻干前后塞 来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
[0022] 实施例2 精密称取塞来昔布lOOOmg,溶于无水甲醇IOOmL中作为有机相。精密称取IOOmg聚乙締 化咯烧酬K30溶于2000mL蒸馈水中作为水相。在揽拌速度1200rpm下用注射器将有机相缓慢 加入水相中,揽拌2min。然后用高压均质机在1000 bar的压力条件下循环11次,用旋转蒸发 仪除去有机溶剂后加入赋形剂薦糖IOOmg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制 剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛,加入0.5% 的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末,并按照每粒含塞来昔布IOOmg的标准进 行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为817.2±40.3加1,26*日电位为-31.8±4.9111¥。冻干 后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为802.2 ± 37.9皿,Zeta电位为-29.6 ± 3.2mV。结果表明 冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
[0023] 实施例3 精密称取塞来昔布950mg,溶于无水乙醇IOOmL中作为有机相。精密称取50mg泊洛沙姆 F68溶于2000mL蒸馈水中作为水相。在揽拌速度ISOOrpm下用注射器将有机相缓慢加入水相 中,揽拌3min。然后用高压均质机在1000 bar的压力条件下循环10次,用旋转蒸发仪除去有 机溶剂后加入赋形剂甘露醇30mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到 的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛,加入1%的微粉硅胶混 匀后得到粒度均一、流动性好的粉末,并按照每粒含塞来昔布IOOmg的标准进行灌装。塞来 昔布纳米混悬液平均粒径为600.9 ± 36.8nm,Zeta电位为-26.8 ± 3.5mV。冻干后的塞来昔布 纳米混悬液平均粒径为596.1 ± 37.2皿,Zeta电位为-25.8 ± 2.7mV。结果表明冻干前后塞来 昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
[0024] 实施例4 精密称取塞来昔布950mg,溶于无水乙醇IOOmL中作为有机相。精密称取聚乙締己内酷 胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物50mg溶于2000mL蒸馈水中作为水相。在揽拌速度 100化pm下用注射器将有机相缓慢加入水相中,揽拌3min。然后用高压均质机在6(K)bar的压 力条件下循环10次,用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇IOOmg进行冷冻干燥 即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机 进行粉碎并过80目筛,加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末,并按照每 粒含塞来昔布IOOmg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为410.9 ±28. Inm, Zeta电位为-26.8 ± 3.5mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为401.8 ± 21.8皿,Zeta 电位为-23.8±3.1mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Ze化电位没有 显著变化。
[002引 实施例5 精密称取塞来昔布900mg,溶于无水乙醇IOOmL中作为有机相。精密称取聚乙締己内酷 胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物IOOmg溶于2000mL蒸馈水中作为水相。在揽拌速度 100化pm下用注射器将有机相缓慢加入水相中,揽拌3min。然后用高压均质机在6(K)bar的压 力条件下循环10次,用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇IOOmg进行冷冻干燥 即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机 进行粉碎并过80目筛,加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末,并按照每 粒含塞来昔布IOOmg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为370 ±42.3nm,Zeta 电位为-17.8 ± 3.8mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为352
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