一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐及其应用的制作方法
【专利摘要】一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐，所述Pochonicine类似物为下述式1、式2或式3所示化合物。该Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐对多种酶具有较好的抑制活性，从而可以作为糖苷酶抑制剂应用，也可以在制备药物和杀虫剂中应用。
【专利说明】—种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐，以及该Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐作为糖苷酶抑制剂的应用，该Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐在制备药物和杀虫剂中的应用。
【背景技术】
[0002]亚氨基糖，在结构上是指糖环中的氧原子被氮原子所取代的一种单糖的类似物，由于在结构上与单糖非常相似，因此可以模拟单糖在生物体内的一些功能比如通过模拟酶和底物结合的过渡态，从而达到治疗与糖苷酶相关的疾病的目的，因此，是一类重要的糖苷酶抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有潜在的药理活性((a)Stiitzj A.E.1minosugars as Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond; Wiley -VCH: Weinheimj 1999.(b) Compainj P.等，Iminosugars:From Synthesis to TherapeuticAppl i cat ions ; Wi I ey，2007.(c) Asanoj N.; Nash, R.J.; Molyneuxj R.J.; Fleet, G.W.J.Tetrahedron:Asymmetry2000，11，1645 - 1680.(d)Watson,A.A.;Fleet,G.W.J.; Asanoj N.;Molyneuxj R.J.;Nash, R.J.Phytochemistry2001, 56，265 - 295.)?目前，已经有两种作为临床使用的药物，包括治疗高雪氏病的米格鲁特(Zavesca)和治疗II型糖尿病的米格列醇(Miglitol)，以及仍处于临床阶段的亚氨基糖及其结构修饰物，如Celgosivir (castanospermine的丁酰基修饰物，治疗丙型肝炎)，苦马豆素(swainsonine，抗肿瘤)、DAB_1 (1，4，-dideoxy-D-arabinitol，治疗糖尿病)等((a) Graeme Horne; FrancisX.Wilson;Jon Tinsley;David H.Williams and Richard Storer.Drug DiscoveryToday,In Press, (b)Bryan G.Winchester, Tetrahedron:Asymmetry2009, 20，645 - 651.(c)Naoki Asano，Current Topics in Medicinal Chemistry2003，3，471-484.)。
[0003]亚氨糖类生物碱按其结构可以划分为单环的吡咯烷类、哌啶类、及双环的吡咯哩西啶类、吲哚哩西啶类和去甲`托品烷类。自从1988年首次分离出吡咯哩西啶alexine (Nash, R.J.;Fellows，LE.;Dringj J.V.;Fleet, G.W.J.;Deromej A.E.;Hamorj T.A.; Scofield, A.M.; Watkinj D.J.Tetrahedron Lett.1988，29，2487-2490)以来，到目前为止，大概已有30多种双环的吡咯哩西啶生物碱被分离出来，这类结构独特的亚氨基糖一般都是较好的β_葡萄糖苷酶和α-葡萄糖苷酶的抑制剂((a)Wats0n，A.A.;Fleet,G.W.J.; Asanoj N.;Molyneuxj R.J.; Nash，R.J.Phytochemistry2001，56，265-295.(b) Yamashita, T.; Yasudaj K.;Kizuj H.;Kamedaj Y.;Watson, A.A.;Nash, R.J.;Fleet, G.W.J.; Asanoj N.J.Nat.Prod.2002，65，1875-1881.(c)Katoj A.;Katoj N.; Adachij 1.;Hollinsheadj J.;Fleet，G.W.J.; Kuriyamaj C.; Ikedaj K.; Asanoj N.; Nash, R.J.J.Nat.Prod.2007，70，993-997.)，但是对N-乙酰氨基-己糖胺酶基本上是没有抑制活性。一种真菌培养液中分离出来一种带有乙酰氨基的多羟基吡咯哩西啶生物碱一Pochonicine对β-N-乙酰基-葡萄糖胺酶(GlcNAcase)具有极其好的活性(对矮刀豆里的GlcNAcase IC5。达到0.288纳摩尔)，可以和另一种有名的GlcNAcase抑制剂一nagstatin相媳美，但是Pochonicine对β -葡萄糖苷酶和 α -葡萄糖苷酶则基本没有活性(Usuki，H.;Toyo-oka, Μ.;Kanzakij H.;Okudaj T.;Nitoda，Τ.Bioorg.Med.Chem2009，17，7248-7253)。而 GlcNAcase 是很多生物体内的一种重要酶，比如在昆虫体内，GlcNAcase参与了将体内(特别是细胞壁)的多聚的几丁质水解为葡萄糖，为细胞的正常代谢提供了必备的物质基础，因此，选择性的抑制昆虫体内的GlcNAcase的活性的Pochonicine可以作为一种有效的杀虫剂((a)Horschj Μ.;Mayer, C.; Sennhauser, U.; Rastj D.M.Pharmacol.Ther.1997, 76, 187-218.(b) Merzendorferj H.; Zimochj L.J.Exp.Biol.2003, 206，4393-4412.(c)Rastj D.M.;Baumgartner, D.;Mayer, C.;Hollenstein, G.0.Phytochemistry2004, 64，339-366)。再比如在哺乳动物体内，氧连接的β -N-乙酰氨基-葡萄糖胺酶(O-GlcNAcase)在监控调节体内血糖浓度方面发挥着非常重要的作用((a) Wells，L.; Vossellerj K.;HartjG.W.Cell.Mol.Life Sc1.2003，60，222-228.(b)Busej M.G.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006，290，E1-E8.(c) Slamovaj K.; Bojarova,P.; Petraskovaj L.;Kfen, V.Biotechnol.Adv.2010，28，682-693)，因此 O-GlcNAcase 抑制剂在治疗糖尿病(Vosseller, Κ.; Wells, L.; Lane, M.D.; Hart, G.ff.Proc.Natl.Acad.Sc1.USA2002, 99，5313-5318)，阿尔茨海默病((a) Yuzwa, S.A.;Macauley, M.S.;Heinonen, J.E.; Shan, X.; Dennis, R.J.; He, Y.; Whitworth, G.E.; Stubbs, K.A.; McEachern, E.J.; Davies, G.J.; Vocadlo, D.J.Nat.Chem.Biol.2008, 4, 483-490.(b) Yuzwa, S.A.; Vocadlo, D.J.Curr.Alzheimer Res.2009，6，451-454)和癌症((a)Woynarowska, B.;ffikiel, H.; Sharma, M.; Fleet, G.ff.J.;Bernacki, R.J.Anticancer Res.1992, 12, 161-166.(b)ffoynarowska, B.;ffikiel, H.; Sharma, M.;Fleet, G.ff.J.;Bernacki, R.J.Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.1989，30，91)有非常大的应用价值。
[0004]因此，亟需一种对多种酶具有较好的抑制活性的亚氨基糖或其药学上可接受的盐，这将会带来医药和杀虫剂产业的进步。
【发明内容】
[0005]本发明的一个目的是提供一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐，该Pochonicine类似物对 多种酶具有较好的抑制活性。
[0006]本发明的另外的目的是提供所述Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐作为糖苷酶抑制剂的应用以及在制备药物和杀虫剂中的应用。
[0007]为了实现上述目的，本发明提供一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐，所述Pochonicine类似物为下述式1、式2或式3所示化合物。
[0008]
【权利要求】
1.一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述Pochonicine类似物为下述式1、式2或式3所示化合物。
2.权利要求1所述的Pochonicine类似物和/或其药学上可接受的盐作为糖苷酶抑制剂的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β_葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β_半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、a-L-岩藻糖苷酶、β -葡糖苷酸酶、α，α -海藻糖酶、a -L-鼠李糖苷酶、α -N-乙酰基_葡萄糖胺酶、β _Ν_乙酰基-葡萄糖胺酶、α -N-乙酰基-半乳糖胺酶和β -N-乙酰基-半乳糖胺酶中的至少一种。
4.权利要求1所述的Pochonicine类似物和/或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
5.权利要求1所述的Pochonicine类似物和/或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用 。
6.权利要求1所述的Pochonicine类似物和/或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
7.权利要求1所述的Pochonicine类似物在制备杀虫剂中的应用。
【文档编号】A61K31/407GK103435619SQ201310397892
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月4日 优先权日:2013年9月4日
【发明者】俞初一, 朱建设, 贾月梅, 陈伟, 李意羡 申请人:中国科学院化学研究所