回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄色 固体（48.(^，116臟〇1)，册1^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0060] 实施例7制备2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩I
[0061] . IT
E：
[0062] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄色 固体（48.(^，116臟〇1)，册1^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0063] 实施例8制备2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩I
[0064]
[0065] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l: 1，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄 色固体（48.(^，116臟〇1)，册^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0066]
[0067] 以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变 型也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制备方法，其特征在于包括如 下步骤： 1) 2-溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2-(4-氟苯基）噻吩； 2) 2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基苯 基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮； 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲基 苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩。2. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，先通过对溴氟苯制备格式试剂，然后通过所述的格氏试剂 与2-溴噻吩在过渡金属催化下反应，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。3. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制备2-甲基-5-溴苯甲酰氯，在 将2-甲基-5-溴苯甲酰氯与2-(4-氟苯基）噻吩进行傅克反应，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。4. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮进行 还原反应得到目标化合物2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。5. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，反应温度为10~70°C;溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正 丁醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的组合；所述反应时间为5~24h，催化剂 选自乙酸钴、二氯化钴、二（乙酰丙酮）钴、三（乙酰丙酮）钴、乙酸钯、二氯化钯、[1，1'-双 (二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、四（三苯基膦）钯、二（乙酰丙酮）钯、（1，5-环辛二烯） 二氯化钯、乙酸镍、氯化镍、双（三苯基磷）氯化镍的一种或两种以上的组合。6. 如权利要求5所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，反应温度为35~85°C;反应时间为2~12h。7. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，反应温度为-30~50°C，溶剂选自二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、 四氢呋喃、二甲亚砜、二甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~24h，催化剂 选自氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛中的一种或两种以上的组合。8. 如权利要求7所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，反应温度为15~45 °C;所述反应时间为2~15h;催化剂为DMF。9. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方法， 其特征在于：在步骤3)中，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、 甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~10h，还原试剂选自三氯化铝、四氯化 锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯化钯、氧 化铝中的一种或两种以上的组合。
【专利摘要】本发明一种2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，先采用2-溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2-(4-氟苯基)噻吩；再通过2-(4-氟苯基)噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮；最后是将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。本发明利用廉价、易得的对溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸为原料合成卡格列净中间体，产品容易提纯，具有操作简便，成本低，对环境友好的优点。
【IPC分类】C07D333/12
【公开号】CN104892566
【申请号】CN201510287802
【发明人】刘烽, 潘仙华, 张鑫, 李晓军, 赵东贤
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月29日