一种不对称合成手性二氢香豆素衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种不对称合成手性二氢香豆素衍生物 的方法。
【背景技术】
[0002] 二氢香豆素类物质是一类具有重要生物活性的物质，其广泛存在于自然界，蛇床 子、白芷、独活、前胡等传统中药中的主要药物成分都是香豆素类物质；另外，二氢香豆素类 物质还广泛作为有机及药物合成中的原料及中间体；因此，合成具有二氢香豆素类骨架结 构的化合物受到广大化学工作者的关注，相继合成了很多二氢香豆素衍生物并对该类化合 物的生物活性进行了评价，结果表明含二氢香豆素骨架的化合物显示了优异的抗菌、抗凝 血、抗癌、抗HIV、抗炎等活性；研宄还发现，这些具有生物活性的二氢香豆素衍生物大多为 具有手性中心的手性化合物，因此，不对称合成手性二氢香豆素衍生物具有非常深远的意 义，已成为当前国内外研宄的热点之一。
[0003] 文献报道的手性二氢香豆素的手性中心大都在C-4位置，对于手性中心在C-3位 置的手性二氢香豆素衍生物的合成，文献报道的较少；而对于采用手性卡宾为催化剂，以 1-咪唑基取代乙酮和羟基保护的邻溴甲基酚为原料一步不对称合成手性中心在C-3位置 的二氢香豆素衍生物还未见文献报道。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种有效的不对称合成二氢香豆素衍生物的方法，该方法得到的二氢 香豆素衍生物的手性中心在C-3位置。
[0005] 本发明的技术方案概述如下：
[0006] 将式（II)化合物1-咪唑基取代乙酮和式（III)化合物羟基保护的邻溴甲基酚 在有机溶剂中，手性卡宾催化剂和碱作用下反应一定时间，后处理后即制得光学纯的式（I) 化合物手性二氢香豆素衍生物。
[0007] 合成路线为：
[0008] 所述反应物和产物中，R1为氢、C C 6的烷基、卤素 、C C 4的卤代烷基、C C 6 的烷氧基、硝基等；馬为C 3~C 6的烷基、C 3~C 7的环烷基、C C 6的芳烷基、芳基等。
[0009] 所述的催化剂为二氢吡咯并三氮唑四氟硼酸卡宾盐，催化剂的结构为：
其中，R3、R4和R 5为C广C 4的烷基、C广C 4的卤代烷基、C C 4的烷氧基、卤素等。
[0010] 该催化剂催化效率高，其用量仅为式（II)化合物物质的量的5~10%即可。
[0011] 所述的碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐及有机胺等，且其与式（II)化合 物的摩尔比为1. 2~2. 5 : 1。
[0012] 所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、有机醚 等常用的有机溶剂。
[0013] 通过该方法能合成系列手性中心在C-3位置的手性二氢香豆素，丰富了手性二氢 香豆素的种类，为具有生物活性的手性二氢香豆素衍生物的合成提供了一种高效和立体选 择性高的不对称合成方法。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合具体实施例，进一步说明本发明；应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。
[0015] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均为分析纯。
[0016] 实施例1 R-6-甲基-3-苯基-3，4-二氢香豆素的合成
[0017] 反应式为：
[0018] 在氮气保护下，将5mmol式（II)化合物和6mmol式（III)化合物、7. 5mmol醋酸 钾、0. 35_〇1卡宾盐催化剂加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的5mL环戊基甲醚 注入反应瓶中，密封瓶塞，在0~5°C下搅拌反应18h，停止反应，过滤，减压蒸去溶剂，得粗 产物，粗产物通过硅胶柱分离提纯，得白色固体，收率86 %。
[0019] 将微量上述制得的化合物溶解在异丙醇-己烷（1 :8)溶剂中，采用手性液相色谱 OD-H 柱层析，测得 ee 值为 84% JH NMR(400Hz，ppm) :7· 04-7. 39 (m，8H，ArH)，3. 96 (t，J = 7. 6Hz，1H，CH)，3· 18 (d，J = 7. 0Hz，2H，CH2)，2· 39 (s，3H，CH3)。
[0020] 实施例2 R-6-氯-3-(对甲基苯基）-3，4-二氢香豆素的合成
[0021] 反应式为：
__ C
[0022] 在氮气保护下，将5mmol式（II)化合物和6mmol式（III)化合物、7. 5mmol K2C03、 0. 30mmol催化剂加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的5mL -氯乙烷注入反应瓶 中，密封瓶塞，在0~5°C下搅拌反应16h，停止反应，过滤，减压蒸去溶剂，得粗产物，粗产物 通过硅胶柱分离提纯，得白色固体，收率82%。
[0023] 将微量上述制得的化合物溶解在异丙醇-己烷（1 : 8)溶剂中，采用手性液相色 谱 OD-H 柱层析，测得 ee 值为 89% JH NMR(400Hz，ppm) :6· 93-7. 15 (m，7H，ArH)，4. 02 (t，J =7. 8Hz，1H，CH)，3· 21 (d，J = 6. 9Hz，2H，CH2)，2· 37 (s，3H，CH3)。
【主权项】
1. 一种不对称合成手性二氢香豆素衍生物的方法，其特征在于该合成方法的反应式 为：所述反应式中，R1为氛、C C 6的烷基、卤素 、C C 4的卤代烷基、C C 6的烷氧基、 硝基；馬为C 3~C 6的烷基、C 3~C 7的环烷基、C C 6的芳烷基、芳基。2. 根据权利要求1所述的一种不对称合成手性二氢香豆素衍生物的方法，其特征在 于：所述的催化剂为二氢吡咯并三氮唑四氟硼酸卡宾盐，催化剂的结构为：所述结构式中，R3、&和R 5为C C 4的烷基、C C 4的卤代烷基、C C 4的烷氧基、 卤素。其用量为式（Π )化合物物质的量的5~10%。3. 根据权利要求1所述的一种不对称合成手性二氢香豆素衍生物的方法，其特征在 于：所述的碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐、有机胺，且其与式（II)化合物的摩尔 比为1. 2~2. 5 : 1。4. 根据权利要求1所述的一种不对称合成手性二氢香豆素衍生物的方法，其特征在 于：所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、有机醚。
【专利摘要】本发明公开了一种不对称合成手性二氢香豆素衍生物的方法，该合成方法的反应式为：所述反应式中，R1为芳环上的基团；R2为手性碳上的基团；催化剂为二氢吡咯并三氮唑四氟硼酸卡宾盐，碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺。该方法丰富了手性二氢香豆素类化合物的种类，为合成手性中心在C-3位置的手性二氢香豆素衍生物提供了一种新的高效和立体选择性高的方法。
【IPC分类】C07D311/14
【公开号】CN104892557
【申请号】CN201510161749
【发明人】程青芳, 王启发, 靳宏志
【申请人】淮海工学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月31日