一种催化羰基化合成α-酮酰胺化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种α-酮酰胺类化合物的方法，特别是涉及一种催化羰基化合成 α -酮酰胺类化合物的方法，所述的方法直接利用原位形成的钯纳米为催化剂，无需配体， 高效催化双羰基化芳卤与脂肪胺制备α-酮酰胺。
【背景技术】
[0002] α-酮酰胺骨架结构广泛存在于天然产品、医药中，是一些药物中的重要的结 构；同时，还是合成一些杂环化合物的重要原料；其合成方法已经引起了广泛的关注，并 取得了一定的进展。自 1982 年 Yamamoto (F. Ozawa，Η. Soyama，Τ. Yamamoto，A. Yamamoto， Tetrahedron Lett·，1982,23,3383-3386)和 Tanaka(T.Kobayashi and M. Tanaka， J. Organomet. Chem.，1982,233, C64-C66)开创了钮催化芳基齒与胺发生双羰基化反应合 成α-酮酰胺的方法之后，钯催化芳基卤代物的双羰基化反应是合成α-酮酰胺一个直接 的，而且高效的方法。目前，这类催化体系一般都要用到膦配体（例如 PBu3等）（Y.Uozumi，T. Arii and T.Watanabe，J. Org. Chem.，2001，66,5272_5274;F.0zawa， T. Sugimoto，Y. Yuasa，M. Santra，T. Yamamoto and A. Yamamoto, Organometallies. ,1984, 3,683-892;M. Iizuka and Y.Kondo, Chem.Commun.，2006，1739-1741)，然而，膦配体有毒、 对空气和水不稳定，且价格昂贵，应用范围很有限。而且，此方法形成的产物主要是供电子 取代产物，会使吸电子取代产品无法通过此法获得，参与反应的胺大多数为伯胺类物质。
[0003] 为了克服这些问题，夏春谷教授课题组开创了钯-氮卡宾催化剂代替钯-磷催化 剂（例如 IprH3(Kdeba)Cl, SO3-Ipr-Pd (deba) Cl) (Y. Wang，X. L. Yang，C. Y. Zhang，J. Q. Yu， J. H. Liu，C. G. Xia，Adv. Synth. Catal.，2014, 356, 2539-2546)催化芳碘与胺发生双羰基化 反应，此方法中的钯-氮卡宾很稳定，反应活性也很高。但是，配体的引入给反应的后处理 造成困难，而且也增加了生产成本。而且这类方法的反应条件严格，反应一般需要较大压力 下才能顺利进行（>2MPa)，温度需高于80°C。此外，此类方法仅适用于仲胺类物质，方法 的应用范围不够广泛。相较于在高压下能发生的反应，近来，虽然不断有常压下的双羰基化 反应被报道出来（V.dela Fuente，C. Godard，E.Zangrando，C. Claver and S.Castill0n， Chem. Commun.，2012,48,1695-1697 ;Nozomi Saito，Takahisa Taniguchi, Naoyuki Hoshiya,Satoshi Shuto,Mitsuhiro Arisawa,andYoshihiro Sato.，Green Chem. 2015,17， 2358-2361)，但是这些研宄方案中都需要加入特殊的添加剂反应才能顺利进行。
[0004] 因此，探索一种温和条件下，甚至是室温常压下，无配体且无添加组分，高效和高 选择性催化双羰基化芳基碘和脂肪胺反应合成α-酮酰胺的方法具有重要的研宄意义和 应用价值。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于，克服现有的催化双羰化芳卤与脂肪胺制备α -酮酰胺方法存 在的缺陷，而提供一种新颖、高效、实用的合成α-酮酰胺类化合物的方法。该方法具有底 物来源广泛、敏感官能团相容性好、催化剂原位形成、无需配体参与且活性好、适用范围广 和目标产物收率高的优势。
[0006] 为实现上述目的及解决其技术问题，本发明采用以下技术方案：
[0007] -种催化羰基化合成α -酮酰胺化合物的方法，其特征在于，在聚乙二醇或聚乙 二醇的水溶液中，加入钯源原位形成钯纳米催化剂，在有碱或无碱的作用下，加入CO作为 双羰基源，芳基卤代物和脂肪胺进行双羰基化反应，一步得到α -酮酰胺化合物，反应通式 表示如下：
[0008]
[0009] 式中：Χ表示碘，溴；Ar表示取代或未取代非杂环芳基或杂环芳基；R1为Ar上的取 代基，可以表示氢，或者单取代、多取代或全取代芳环上氢的取代基；所述的非杂环芳基可 以是苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等；所述的杂芳基为包含选自一个或多个N、0或S杂原子 的5~14元单环或多环的杂芳基，杂芳基可以是P,惡挫基、异P,惡挫基、苯并P,惡挫基、P比啶基、喹 啉基、异喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、噻 唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡唑基、苯并吡唑基、酞嗪基、吡嗪基、苯并 吡嗪基、哒嗪基、喋啶基、嘧啶基、嘌呤基或吖啶基等；
[0010] R1任意选自氢、Cl~C12直链或支链的烷基、Cl~C12直链或支链的烷氧基、Cl~ C12直链或支链的氟取代烷基、C3~C12的环烷基、Cl~C12烯基、Cl~C12炔基、芳基或 芳氧基、杂芳基或杂芳氧基、芳胺基或杂芳胺基、氟、氯、羟基、-NH 2、烷胺基、Cl~C12烷基 羰基、羧基，Cl~C12酯基、磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、磷酸酯基、醛基或氰基；
[0011] 脂肪胺可以是链状的胺或环状的胺；链状的胺的两个取代基R2或R3任意选自氢、 Cl~C12直链或支链的烃基、Cl~C12直链或支链的氟或羟基取代烷基、C3~C12的环烷 基、芳基或杂芳基；环状的胺任意选自5~14元单环或多环脂肪胺，优选吗啉、哌嗪、哌啶或 是它们的衍生物。
[0012] 所述的方法中，
[0013] 芳卤与胺的物质的量的比为：1 : 1~1 : 5,优选I : 1 ;
[0014] 催化剂钮源的用量为芳齒的0.001111〇1%~51]1〇1%，优选21]1〇1%;
[0015] 一氧化碳的压力为1~10大气压，优选为一个大气压；
[0016] 反应温度为20~200 °C，优选为室温；
[0017] 反应时间为0. 5~48h，优选为12h。
[0018] 所用的钯源为四氯钯酸钾、硝酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、（1，5-环辛二烯）二氯 化钯、氢氧化钯、二氯（降冰片二烯）钯、溴化钯、四溴钯酸钾、四氨合醋酸钯、钯粉、钯碳、 氯化钯、醋酸钯、氯钯酸铵、碘化钯、四氯钯酸铵、二氯二氨钯、二氯四氨钯、三氟乙酸钯、双 (乙腈）氯化钯。优选钯源为醋酸钯。
[0019] 上述方法，在无碱的作用下，反应仍能顺利进行。
[0020] 上述方法，优选在有碱的作用下高效进行，此处所述的碱包括但不限于磷酸钾、磷 酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氟化钠、氟化钾、氟化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、 碳酸氢钾、碳酸铯、甲醇钠、甲酸纳、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇锂、叔 丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、四丁基醋酸铵、四丁基氟化 铵、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、氮取代的苯胺、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷、1， 8_二氮杂二环[5. 4. 0] 十一碳-7-烯或1，5-二氮杂二环[4. 3. 0]壬-5-烯等。
[0021] 上述方法，所述的聚乙二醇包括但不限于平均分子量为200~4000的聚乙二醇； 所述的聚乙二醇的水溶液中，聚乙二醇包括但不限于平均分子量为200~10000的聚乙二 醇，且该聚乙二醇与水的体积比为1 : 0.01~1 : 100。聚乙二醇最优选为聚乙二醇-400。
[0022] 上述方法，在无需配体和外加组分促进前提下，反应仍能取得优异的结果。
[0023] 上述的合成方法，所用的催化剂为在绿色溶剂聚乙二醇或聚乙二醇的水溶液中加 入钯源原位形成的钯纳米催化剂，避免了繁琐的钯纳米制备工艺。
[0024] 本发明的催化氧化羰基化芳卤和脂肪胺合成α -酮酰胺的方法至少具有下列优 点：本发明提供了一种在绿色溶剂聚乙二醇或聚乙二醇的水溶液中原位钯纳米有效催化双 羰基化芳卤和脂肪胺合成α-酮酰胺的新方法。该方法所用的钯纳米催化剂是原位形成， 避免了繁琐的纳米制备过程，反应无需配体促进且活性好和选择性高；反应条件十分温和， 甚至在常温和常压下，反应仍能顺利进行；反应原料稳定且来源广泛；敏感官能团相容性 好，且应用范围广。所述的方法工艺简单、安全，且易于操作；同时，具有环境友好的优势。
[0025] 本发明方法制备的α -酮酰胺可用来制备具有独特的生物、药理活性和功能的杂 环化合物，在药物中间体、活性药物分子、小分子探针和抗HIV抑制剂等方面有着广泛的用 途。
[0026] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，通过以下实施例给予详细描述以期有助于理解本发明， 但不限制本发明的内容。
【具体实施方式】 [0027] 实施例1
[0028]
[0029] 25mL反应瓶中依次加入醋酸钯（0. 01mmol)，l-氯-4-碘苯（0. 5mmol)，吗啉 (0.5mmol)，碳酸钠（LOmmol)和聚乙二醇-400(2. Og)，并引入一个大气压的一氧化碳。该 混合物在室温下搅拌反应6小时，加入饱和食盐水15mL，并用乙酸乙酯萃取三次。最后，减 压蒸除有机溶剂后柱层析分离得到白色固体产品，产率为80 %。
[0030] 屮匪1?(40010^，0)(：13):3 7.89((1，了 = 8.0!^，2!〇,7.48((1，了 = 8泡，2!1)， 3.79-3.73(m，4H)，3.64(t，J = 4Hz，2H)，3.36ppm(t，J = 4Hz，2H) ;13C 匪R(100MHz， CDCl3) : δ 189. 7, 164. 9, 141. 6, 131. 5, 131. 1，129. 5,66. 7,66. 6,46. 3,41. 7ppm ;mp : 116. 0-116. 5°C。
[0031] 实施例2
[0032]
[0033] 25mL反应瓶中依次加入醋酸钯（0. 01mmol)，l-甲基-2-碘苯（0. 5mmol)，吗啉 (0.5mmol)，碳酸钠（LOmmol)和聚乙二醇-400(2. Og)，并引入一个大气压的一氧化碳。该 混合物在室温下搅拌反应9小时，加入饱和食盐水15mL，并用乙酸乙酯萃取三次。最后，减 压蒸除有机溶剂后柱层析分离得到黄色固体产品，产率为93%。
[0034] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 7. 70(d，J = 8Hz，1H)，7. 47(td，J = 8,1. 2Hz，1H)， 7.33-7.28(m，2H)，3.78-3.74(m，4H)，3.65(t，J = 8Hz，2H)，3.37(t，J = 8Hz，2H)， 2. 64ppm(s，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3) : δ 193. 1，166. 2,141. 6, 133. 9,13