一种以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及到一种多取代2-芳基苯并噻唑的合成方法。
【背景技术】
[0002] 多取代2-芳基苯并噻唑在合成、医药和材料化学领域都有广泛的应用价值，许多 包含2-芳基苯并噻唑结构的分子都具有十分重要的生物活性，如抗肿瘤药物、脂肪酸酰胺 水解酶抑制剂和选择性激素受体调节剂等。常见的合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法主 要有三种：（1)通过2-氨基苯硫酚（或双（2-氨基苯基）二硫）与苯甲醛缩合制备（J. Med. Chem. 2005, 49, 179 tetrahedron Lett. 2014, 55, 6543.)。（2)以苯并噻唑为原料直接通过 过渡金属催化的C-H活化反应合成目标产物（Tetrahedron Lett. 2015, 56, 693 ;Synlett 2012, 23, 2714.)。（3)邻卤苯基芳基硫代酰胺在过渡金属催化下分子内环合得到目标产物 (Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5009 ；J. Org. Chem. 2006, 71, 1802.) 〇
[0003] 但这三种方法都存在各自的问题。第一种方法中的原料（2-氨基苯硫酚和双 (2-氨基苯基）二硫）价格较为昂贵，需要使用一些危险、高毒的试剂（如溴素和硫氰酸盐 等）通过多步反应合成，且反应选择性较差产率一般。后两种方法的反应条件比较苛刻，一 般需要加入一些毒性较大的贵金属催化剂，同时许多取代苯并噻唑和邻卤苯基芳基硫代酰 胺等原料需要预先制备成本较高，反应底物范围有限。
【发明内容】
[0004] 本发明目的在于提供一种原料易得、实验方法简单、实验条件易于实现、所得产物 收率高的合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法。
[0005] 本发明的构思是：通过优化条件以硫脲、邻氟硝基苯和苄氯为原料实现水相中两 步"一锅法"合成邻氨基苯基苄硫醚。最后，邻氨基苯基苄硫醚通过铁催化的交叉脱氢偶联 反应实现分子内环合得到目标产物（多取代2-芳基苯并噻唑），其合成路线如下：
[0006]
[0007] 实现本发明目的的技术解决方案为：一种铁催化氧化合成多取代2-芳基苯并噻 唑的方法，包括以下步骤：
[0008] 步骤1 :将邻氣基苯基节硫酿、铁催化剂和^叔丁基过氧化物加入容器中，最后加 入甲苯搅拌反应；
[0009] 步骤2 :反应结束后，降温后旋蒸除去溶剂，经柱层析硅胶得到多取代2-芳基苯并 噻唑。
[0010] 步骤1中，所述的邻氨基苯基苄硫醚为2-苄基巯基苯胺、2-苄基巯基-5-氟苯胺、 2_苄基巯基-5-甲基苯胺、2-苄基巯基-6-氯苯胺、2-对甲基苄基巯基苯胺、2-对氟苄基 巯基苯胺和2-(3, 4-二甲氧苄基）巯基-5-氟苯胺中的任意一种；所述的铁催化剂为溴化 亚铁或氯化亚铁；所述的铁催化剂与邻氨基苯基苄硫醚的摩尔比为0. 1:1 ;所述的二叔丁 基过氧化物的量为邻氨基苯基苄硫醚的3倍当量；所述的反应温度为IlOiKTC;所述的搅 拌时间为16h以上。
[0011] 步骤1中，所述的邻氨基苯基苄硫醚是以硫脲、邻氟硝基苯和苄氯为原料，依次通 过芳香亲核取代反应和还原反应，在水相中"一锅法"合成。
[0012] 本发明与现有技术相比，其显著优点是：
[0013] (1)反应步骤短，通过三步简单的反应就可以用简单的化学原料合成目标产物。
[0014] (2)反应条件温和，原子经济性高，反应试剂相对安全廉价，底物耐受性好。
[0015] (3)避免了危险、高毒试剂的使用，具有放大生产的可能性。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1 :邻氨基苯基苄硫醚4的制备
[0017] 邻氨基苯基苄硫醚的反应过程如下：
[0018]
[0019] 将 Immol 邻氣硝基苯 1，I. 5mmol 硫脈，I. 2mmol 节氣 2, 2mmol 喊和 5mL 2wt. % TX100/H20依次加入25mL单口烧瓶中，50°C下反应8h。反应结束后，冷却到室温，无需后处 理直接加入3mmol锌粉和4mmol的乙酸，室温搅拌8h。反应结束后，抽滤除去固体粉末，加 入乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥并除去有机相得到粗产物，最后经柱层析硅胶得到 纯的邻氨基苯基苄硫醚4a-4g，产率如下所示。
[0020]
[0021] 实施例2 :多取代2-芳基苯并噻唑5的制备
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[0023] 将Immol邻氨基苯基节硫醚4, IOmol %铁催化剂，3mmol二叔丁基过氧化物和5mL 甲苯依次加入25mL单口烧瓶中，110°C下反应16h。反应结束后，冷却到室温，旋蒸除去溶 剂，最后经柱层析硅胶得到目标产物5a-5g，产率如下所示。其中GW610(5g)是一种抗肿瘤 药物。
[0024]
【主权项】
1. 一种以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，将邻氨基苯基 苄硫醚、铁催化剂和二叔丁基过氧化物置于容器中，最后加入甲苯搅拌反应；反应结束后， 降温后旋蒸除去溶剂，经柱层析硅胶得到多取代2-芳基苯并噻唑。2. 如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征 在于，所述的邻氨基苯基苄硫醚为2-苄基巯基苯胺、2-苄基巯基-5-氟苯胺、2-苄基巯 基-5-甲基苯胺、2-苄基巯基-6-氯苯胺、2-对甲基苄基巯基苯胺、2-对氟苄基巯基苯胺和 2-(3, 4-二甲氧苄基）巯基-5-氟苯胺中的任意一种。3. 如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在 于，所述的铁催化剂为溴化亚铁或氯化亚铁。4. 如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在 于，所述的铁催化剂与邻氨基苯基苄硫醚的摩尔比为〇. 1:1。5. 如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在 于，所述的二叔丁基过氧化物的量为邻氨基苯基苄硫醚的3倍当量。6. 如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在 于，所述的反应温度为ll〇±l〇°C。7. 如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在 于，所述的搅拌时间为16h以上。8. 如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在 于，所述的邻氨基苯基苄硫醚是以硫脲、邻氟硝基苯和苄氯为原料，依次通过芳香亲核取代 反应和还原反应，在水相中"一锅法"合成。
【专利摘要】本发明公开了以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法。所述方法利用硫脲和氯苄反应原位生成S-苄基异硫脲盐与邻氟硝基苯发生芳香亲核取代反应，再经一步还原“一锅法”得到中间产物邻氨基苯基苄硫醚；最后，邻氨基苯基苄硫醚通过铁催化的交叉脱氢偶联反应得到目标产物。相比于传统的合成方法，本发明具有显著的优点：(1)反应步骤短，通过三步简单的反就可以用简单的化学原料合成目标产物；(2)反应条件温和，原子经济性高，反应试剂相对安全廉价；(3)反应产率高，底物耐受性好，避免了危险、高毒试剂的使用，具有放大生产的可能性。
【IPC分类】C07D277/66, A61P35/00
【公开号】CN104892545
【申请号】CN201510233864
【发明人】陆国平, 林雅玫
【申请人】南京理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月8日