一种噻唑并[3,2-a]嘧啶酮衍生物及其药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物以及含有该化合物的药物组合物和其医药用途，具体地说是一 种噻唑并[3, 2-a]嘧啶酮衍生物及其药物组合物和其在作为KCNQ钾离子通道开放剂、制备 抗癫痫、抗焦虑、缓解神经疼痛药物制剂中的应用。
【背景技术】
[0002]KCNQ钾通道是钾通道家族中的一个重要分支。目前，已知有许多类型的KCNQ钾 通道存在于多种类型的细胞上。按其结构特性主要分为5大类，即KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、 KCNQ4、KCNQ5。其中KCNQ1 (又称KVLQT)，主要分布于心脏，KCNQ2-5主要分布于中枢及外周 神经系统、内耳（KCNQ4)、肌肉组织（KCNQ5)等。研究证实KCNQ1与KCNE1共同编码组成心肌 上的延迟整流钾离子通道（IKs)，该通道的突变可以引起遗传性QT间期延长综合症（LQT， SanguinettiMC，AnnNYAcadSci. 1999 ;868:406-13) ;KCNQ4 基因编码耳蜗外毛细胞和 前庭器官1型毛细胞中和钾通道相关的分子，该基因的突变可导致遗传性耳聋；KCNQ2和 KCNQ3通道共表达产生的电流是神经元Μ型钾电流的分子基础，Μ通道在调节神经细胞兴奋 性方面发挥重要作用，KCNQ2/Q3基因突变导致的Μ通道功能改变可导致良性家族性新生儿 惊厥症（BFNCs)等神经系统疾病（MaijevicSetal.，JPhysiol. 2008586 (7): 1791-801)。 KCNQ2/3通道的开放剂可降低神经元兴奋性，可用于治疗与过度神经元兴奋相关的疾病，如 惊厥、癫痫和神经性疼痛等。
[0003] 癫痫是一种常见多发的以大脑神经元异常放电引发突然短暂反复发作为特征的 神经系统疾病，严重威胁人类生命与健康。临床上癫痫的治疗主要依靠药物疗法。目前唯 一一种被FDA批准上市的用于成人部分发作辅助治疗的KCNQ钾通道激动剂药物是瑞替加 滨。如专利EP55454公开了一种KCNQ开放剂瑞替加滨（D-23129 ;N-(2-氨基-4-(4-氟苄 基氨基）_苯基）氨基甲酸乙酯），并披露了其在体内、体外具有强抗惊厥特性；具有降低 癫痫发作发病率的效力（Blaleretal·，EpilepsyResearch2002,52,31-71)。神经性 疼痛的动物模型实验提示KCNQ通道开放剂可用于治疗疼痛性疾病（Blackburn-Munroet al·，EuropeanJournalofPharmacology2003, 450, 109-116)。此外，KCNQ2-5 通道RNA在 三叉神经节、背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这些通道开放剂还可能影响偏头 痛的感觉过程（Goldsteinetal·，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003, 53, 8)。也 有报道瑞替加滨在某些焦虑样行为动物模型中具有活性（Korsgaardetal.，JPharmacol ExpTher. 2005 ;314(1) :282-92。同时也有研究者在与焦虑行为和情绪行为（如双相精神 障碍）有关的脑区海马和杏仁核中发现了KCNQ2、KCNQ3亚基的mRNA，由此提示KCNQ开放 剂可用于治疗焦虑症和双相性神经障碍。可见，KCNQ钾通道不仅参与机体许多重要的生理 功能的调节，而且在一些疾病中还具有重要作用。因此，研制开发更多可以作为KCNQ钾通 道开放剂应用的新颖化合物，可以为临床用药提供更多的选择。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一种噻唑并[3, 2-a]嘧啶酮衍生物，同时提供了含有该类 衍生物的组合物以及该类衍生物在制备KCNQ钾通道开放剂中，特别是抗癫痫、抗焦虑和缓 解神经性疼痛药物制剂中的应用，为临床治疗提供更多用药选择。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种噻唑并[3, 2-a]嘧啶酮衍生物， 该衍生物的化学通式如I所示：
[0006]
[0007] 其中通式I或la中的&为氢、甲基、乙基或三氟甲基；R2为甲基或三氟甲基；1?3为 环戊烷、环己烷、哌啶或叔丁基，X为氧或硫，η为0,1或2;通式I中的Z为碳或氮。
[0008] 本发明更优选为化学通式I所示化学结构的化合物。
[0009] 优选地，本发明化学通式I中所述Ri为甲基、乙基或三氟甲基；R2为甲基；R3为环 戊烷、环己烷，X为氧；Z为碳或氮；η为1或2。
[0010] 较优选地：通式I中所述札为乙基或三氟甲基；1?2为甲基；1?3为环戊烷、环己烷，X 为氧；Ζ为碳；η为2 ;
[0011] 更优选为通式I中所述札为三氟甲基；R2为甲基；R3为环己烷，X为氧；z为氮；η 为2 ;以及通式I中所述&为乙基；R2为甲基；R3为环戊烧，X为氧；Ζ为碳；η为1 ;其结构 式为：
[0012]
[0013] 共件乃：
[0014]
[0015] 依据以上表述，仅例举了21种含有通式I和la的具体化合物，用于对上述通式及 其取代基作更为详尽的解释，但其并非是本发明化合物的穷尽。
[0016] 本发明所公开的衍生物通过以下方法制备，其合成总流程如下：
[0017]
[0018] 本发明公开的化合物可以以游离碱或盐的形式存在。游离碱在应用时，可选择生 理上允许的无机酸（如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸）、有机酸（如乙酸、丙酸、柠檬酸、 马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸）成盐。
[0019] 本发明还提供了一种药物组合物，是以上述任意一种噻唑并[3, 2-a]嘧啶酮衍生 物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可以接受的载体。所指药学上可以接受的载体 或稀释剂，可选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明 胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀 粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油 月旨、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液等等。
[0020] 具体的制备方法可按照制剂常规进行。如可以本发明化合物作为活性成份，与水、 蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口服液体制剂；也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋 形剂，以淀粉等为崩解剂，以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂，明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片 剂或胶囊剂；还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。 还可制成无菌粉针剂以及各种缓释剂、混悬剂、乳剂等等。
[0021] 本发明所提供的噻唑并[3, 2-a]嘧啶酮衍生物，通过实验证明，其具有明显激活 KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4及KCNQ5通道电流，因此，该类衍生物能够在制备KCNQ钾通道开放剂 中得到应用，可作为抗癫痫药物制剂的活性成分，可用于预防、抑制、缓解和治疗惊厥、癫痫 发作、癫痫持续状态、癫痫综合症；作为缓解焦虑症状药物制剂以及缓解神经性疼痛药物制 剂的活性成分。
[0022] 用本发明化合物制成药剂后，可经口服或非口服给药。给药量可因药物剂型、给药 频率、给药方式、病程、患者个体差异以及健康状况不同而各有不同。对成年人来说，每天 50~500mg比较合适。医师可依据临床的实际情况进行必要的调整。本发明所述的化合 物，经毒理学试验，尚未获得对人体有明显毒性作用的提示。
【附图说明】
[0023] 图1为化合物1和对比例铷离子流出高通量筛选量效曲线图。
[0024] 图2为化合物1对不同KCNQ通道亚型的开放作用。
【具体实施方式】
[0025] 下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0026] 本发明所述原料化合物均可通过商业渠道购买，其化学通式I或la所述的衍生物 可通过下述通用合成路线按照常规化合物合成方法合成，具体步骤如下：
[0027] (1)在氮气保护下，以化合物II和化合物III为原料，在熔融PPA、冰醋酸和乙酸 酐的环境体系中，1 〇〇-11 〇 °C反应4h，冷却，调节pH值到4，析出固体，抽滤，的白色固体化合 物IV;
[0028]
[0029] 所述札为氢、甲基、乙基或三氟甲基；R2为甲基或三氟甲基；所述化合物II和化合 物III的摩尔比为1:1-1. 5 ;
[0030] (2)将化合物IV在浓硫酸-发烟硝酸体系中，室温反应lh，冷却，析出固体，抽滤， 重结晶，得黄色固体化合物V;
[0031]
[0032] 所述&为氢、甲基、乙基或三氟甲基；R2为甲基或三氟甲基；所述化合物IV与发烟 硝酸的摩尔比为1:2;
[0033] (3)将铁粉加入到异丙醇和水中，再加入浓盐酸，加热至75°C，保持5min，冷却至 室温，加入所述化合物V和浓盐酸，在75°C下保持5min，加入饱和碳酸钠溶液，保温lh，过 滤，洗涤滤饼，重结晶，得白色固体化合物VI;
[0034]
[0035] 所述札为氢、甲基、乙基或三氟甲基；R2为甲基或三氟甲基；所述化合物V与铁粉、 浓盐酸的摩尔比为5:2:1 ;
[0036] (4)将化合物VI、EDC.HC1和DMAP按照摩尔比为1:1:2:0·5溶于二氯 甲烷中，室温搅拌反应12-16h，依次5%盐酸洗涤，5%氢氧化钠洗涤，最后水洗涤至中性， 重结晶，得化合物VII;
[0037]
[0038] 所述&a