一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及氨基酸合成领域，具体涉及一种（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐 的合成方法。
【背景技术】
[0002] (2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐是合成抗高血压药佐芬普利钙的关键中间 体。抗高血压药佐芬普利钙为首个含巯基的第三代长效血管紧张素转化酶抑制剂，在体内 转化为活性效应物佐芬普利拉发挥降压作用，主要用于轻至中度原发性高血压的治疗和急 性心肌梗死24小时内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者。
[0003] 佐芬普利钙通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统达到降压的目的〃它与血管 紧张素转化酶牢固结合，使血管紧张素转化酶不再有能力与其它底物结合，从而阻断血管 紧张素I转化为血管紧张素II，使整体循环中和局部组织中的血管紧张素II减少，血浆肾 素活性增高，醛固酮降低；另外，它还可以抑制缓激肽（BK)降解，增强了缓激肽作用，局部 血管缓激肽水平增高：激活前列腺素系统，刺激细胞膜磷脂降解，释放出花生四烯酸并进 一步代谢为PGI2、PGE等，从而发挥强有力的扩血管效应，并能抑制血小板的聚集和黏附。
[0004] 佐芬普利钙在治疗轻至中度原发性高血压方面具有重要的作用，且临床应用效果 良好。但现有合成方法存在路线复杂、收率低、毒性大等不足。尤其是关键中间体"（2S， 4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸"，由于合成工艺复杂，价格居高不下。因此，为了降低成本，减少 步骤，提高产率，开发更为实用性的合成工艺也变的尤其迫切。
[0005] 马文宁等在专利CN101372472A，陈建明等在CN101012192A中报道的（2S， 4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐合成路线如下图所示：以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经 与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱乙 酰基反应，进一步得到（(2S，4S)式）-4_苯硫基-L-羟脯氨酸盐酸盐。
[0006] 该合成路线第一步采用N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，对甲基苯磺酸催化，反应原 料价格高，且催化剂价格贵，对环境危害较大，后处理复杂。第二步在吡啶溶剂中用对甲基 苯磺酰氯磺化反应，工业上提高了成本，且反应不够绿色，污染环境。第三部采用苯硫酚取 代N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰-L-羟脯氨酸甲酯，反应过程中采用乙醇钠，条件苛刻，工业 上成本高昂。整个反应过程需要5步，且每步产品都需要处理，最终的产率低下，因此这种 工艺可行性相当有限。
[0007]Rawson，D?等在专利WO2004039367;CN1711081A中提到，以L-羟脯氨酸为原 料，经B0C酸酐保护氨基，再经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再 经碱水解成游离酸，盐酸脱去B0C保护，进一步得到（2S，4S) -4-苯硫基-L-羟脯氨酸盐酸 盐。
[0008] 这种合成路线相对于马文宇的路线，原料上采用了未保护的L-羟脯氨酸降低了 原料价格，同时在后续的反应过程中，降低了反应温度，使条件更温和。反应采用对环境危 害小的试剂，更加有利于反应的后处理。但是在实际生产过程中，依然不能避免合成路线过 长的缺点，这样的合成路线，使反应的总产率很低。因此，在实际的生产过程中依然有很大 的局限性。
【发明内容】
[0009] 本发明目的是针对上述现有技术提供一种原料价格低廉，反应条件温和，选择性 高，仪器设备要求较低，工艺操作简单，总收率高，环保压力小，更适于适合于工业大生产的 (2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法。
[0010] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
[0011] -种（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
[0012] 1)在甲醇和二氯亚砜反应混合液中加入L-轻脯氨酸，40-50°C条件下反应3-5小 时，分离得白色的固体L-羟脯氨酸甲酯；
[0013] 2)将L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和BOC 酸酐后升温到25-35°C反应16-20小时，分离得到无色的粘稠油状物BOC-L-羟脯氨酸甲 醋；
[0014] 3)BOC-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80°C-120°c 反应4-5h得到N-BOC- (2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反应液经过水解得到（2S， 4S)_4_苯硫基-L-腫氛酸粗品，经重结晶得到（2S，4S)_4_苯硫基-L-腫氛酸纯品。
[0015] 按上述方案，步骤1)中二氯亚砜加入甲醇中的混合反应温度为〇°C;L-羟脯氨酸 的加入温度为25 °C。
[0016] 按上述方案，步骤1)中二氯亚砜在甲醇中的浓度为1. 04M-1. 12M;L_羟脯氨酸在 二氯亚砜和甲醇的混合溶剂中的浓度为0. 8-0. 96M。
[0017] 按上述方案，步骤2)中四氢呋喃与水的体积比为1:1;且L-羟脯氨酸甲酯、碳酸 氢钠固体和B0C酸酐的加入温度为0°C。
[0018] 按上述方案，步骤2)L-羟脯氨酸甲酯在四氢呋喃与水的混合溶剂中的浓度为 1. 4-1. 6M;按摩尔比L-羟脯氨酸甲酯：碳酸氢钠：B0C酸酐=1: (1. 9-2. 3) : (0. 9-1. 3)。
[0019] 按上述方案，步骤3)B0C-L-羟脯氨酸甲酯在甲苯中的浓度为1. 52M-2. 03M;按摩 尔比B0C-L-羟脯氨酸甲酯：二苯二硫醚：三丁基膦=1:3:3。
[0020] 按上述方案，步骤3)所述反应液水解过程中加入6M的盐酸溶液，盐酸溶液与反应 液体积比为（2-3) : 1，在110-120°C回流5小时。
[0021] 本发明（2S，4S)-4_苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法按以下步骤操作：以 L-羟脯氨酸为原料，与甲醇酯化，无需纯化处理，蒸馏除去溶剂即生成L-羟脯氨酸甲酯； L-羟脯氨酸甲酯再经B0C酸酐保护，无需纯化处理加乙酸乙酯萃取，蒸馏除去溶剂即生 成B0C-L-羟脯氨酸甲酯，B0C-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚及三丁基膦溶于甲苯中，反 应液无需任何处理，直接加入2-3倍体积的6M盐酸溶液，110-120°C回流脱保护后（2S， 4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐粗品，该反应液用乙酸乙酯萃取，蒸馏除去甲苯和乙酸乙 酯混合溶剂，再用甲醇重结晶得到（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐产物。
[0022]
【主权项】
1. 一种（2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 在甲醇和二氯亚砜反应混合液中加入L-羟脯氨酸，40-50°C条件下反应3-5小时，分 离得白色的固体L-羟脯氨酸甲酯； 2) 将L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和BOC酸酐 后升温到25-35°C反应16-20小时，分离得到无色的粘稠油状物BOC-L-羟脯氨酸甲酯； 3. BOC-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80°C-120°C反应 4-5h得到N-B0C-(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反应液经过水解得到（2S，4S)-4-苯 硫基-L-脯氨酸粗品，经重结晶得到（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸纯品。
2. 如权利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步 骤1)中二氯亚砜加入甲醇中的混合反应温度为〇°C;L-羟脯氨酸的加入温度为25°C。
3. 如权利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步 骤1)中二氯亚砜在甲醇中的浓度为1.04M-1. 12M;L-羟脯氨在二氯亚砜和甲醇的混合溶剂 中的浓度为0.8-0. 96M。
4. 如权利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步 骤2)中四氢呋喃与水的体积比为1:1 ;且L-羟脯氨酸甲酯、碳酸氢钠固体和BOC酸酐的加 入温度为〇°c。
5. 如权利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步 骤2)L-羟脯氨酸甲酯在四氢呋喃与水的混合溶剂中的浓度为I. 4-1. 6M;按摩尔比L-羟脯 氨酸甲酯：碳酸氢钠：B0C酸酐=I: (1. 9-2. 3) : (0. 9-1. 3)。
6. 如权利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步 骤3)BOC-L-羟脯氨酸甲酯在甲苯中的浓度为I. 52M-2. 03M;按摩尔比BOC-L-羟脯氨酸甲 酯：二苯二硫醚：三丁基膦=1:3:3。
7. 如权利要求1所述（2S，4S) -4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步 骤3)所述反应液水解过程中加入6M的盐酸溶液，盐酸溶液与反应液体积比为（2-3) : 1，在 110-120°C回流5小时。
【专利摘要】本发明公开了一种(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法。包括以下步骤：在甲醇和二氯亚砜反应混合液中加入L-羟脯氨酸，反应分离得白色的固体L-羟脯氨酸甲酯；将L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和BOC酸酐后反应，分离得到无色的粘稠油状物BOC-L-羟脯氨酸甲酯；BOC-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80℃-120℃反应4-5h得到N-BOC-(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反应液经过水解、重结晶得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸纯品。原料价格低廉，反应条件温和，选择性高；仪器设备要求较低，工艺操作简单，总收率高，产品纯度高，纯化方法简便；合成路线环保压力小，更适于适合于工业大生产。
【IPC分类】C07D207-16
【公开号】CN104844495
【申请号】CN201510307086
【发明人】秦华利, 郝建宏, 武博, 陈小清
【申请人】武汉理工大学
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年6月5日