一种稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于同位素标记技术领域，涉及一种稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮 及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-异丙基硫杂蒽酮（ITX)，又名2-异丙基噻吨酮，英文名 2-Isopropylthioxanthone，分子量254. 35g/mol，为淡黄色粉末或结晶，不溶于水，微溶于 醇，易溶于苯、甲苯、氯仿及热醋酸等溶剂中。ITX作为光引发剂，已逐渐被应用于食品包装 材料表面。然而，最近的研究发现，在油墨中残留的光引发剂在受热或者光照后可穿透食品 包装材料，从而污染所接触的食品，对人体健康造成潜在危害。2005年的雀巢婴儿牛奶事件 中，由于检测到纸质包装材料印刷油墨中的光引发剂2-异丙基硫杂蒽酮（ITX)和对二甲氨 基苯甲酸异丙酯（EHDAB)渗入到牛奶中，导致该公司从法国、葡萄牙、西班牙及意大利召回 大批产品。自此次事件以后，对光引发剂的检测即开始备受关注，测定对象也由牛奶、饮料、 早餐麦片等食品中的残留测定扩展到食品接触材料中的残留及迀移。近年来，在国际食品 贸易中，ITX等光引发剂已经成为必检并限制极严的一项指标。但在食品及相关产品的生 产、包装和运输过程中仍不可避免会有ITX的引入，为控制ITX残留进入食物链，食品生产 者和政府监控部门需要一种能够快速、准确并很敏感的技术来检测它。
[0003]同位素稀释质谱法IDMS(Isotope Dilution Mass Spectrometry)是检测食品、饲 料中各类残留的一种有效的方法。目前，80%以上的各类农残检测方法均使用同位素稀释 质谱法，利用液相色谱-串联质谱测试方法，通过添加稳定同位素内标试剂，可有效消除样 品在处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程中的损失对检测结果造 成的偏差，显著提高目标化合物的回收率和方法稳定性。稳定同位素内标的这种特性与LC/ MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为 是一种测量微量及痕量有机物的基准方法，应用越来越广泛。
[0004] 稳定同位素稀释质谱法的这种特性与LC/MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力 结合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准 方法。而稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮内标的开发成功，将为更加准确的定量检测 ITX提供标准试剂，完善我国食品运输安全检测技术体系，满足跨国食品贸易发展的需求。 目前，国内外有关稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮及其合成方法的技术信息鲜有报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺路线简单， 反应条件温和，易于合成稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮的方法。
[0006] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0007]-种稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮，该稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮 为D或13C标记的2-异丙基硫杂蒽酮，其中，
[0008]D标记的2-异丙基硫杂蒽酮的分子结构式为：
[0013] (1)将稳定同位素D或13C标记的苯与溴化剂按摩尔比为1 :1-8混合，加入催化剂 A，30-150°C反应l_12h，制得稳定同位素D或13C标记的溴苯；
[0014] (2)将稳定同位素D或13C标记的溴苯与金属镁按摩尔比为1 :1-6加入到有机溶 剂中，0-5MPa，30-200°C反应l-10h，制得稳定同位素D或13C标记的格式试剂；
[0015] (3)将稳定同位素D或13C标记的格式试剂与溴代异丙烷按摩尔比为1-6 :1加入 到有机溶剂中，再加入格式反应催化剂，〇_5MPa，-20-50°C反应l_18h，制得稳定同位素D或 13C标记的中间体异丙苯；
[0016] (4)按稳定同位素D或13C标记的中间体异丙苯与二硫代水杨酸的摩尔比为1 : 1-6,加入二硫代水杨酸，再加入催化剂B，0-5MPa，10-KKTC反应l-10h，即可。
[0017] 所述的溴化剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、三溴化磷、二溴海因（DBDMH)、二 溴异氰尿酸（DBI)、三甲基十六烷基溴化铵（CTAB)或苯基三甲基三溴化铵（TBAB)中的一 种，所述的催化剂A为铁粉、无水三氯化铁、无水三溴化铁或四丁基溴化铵中的一种，所述 的格式反应催化剂为碘化亚铜、氰化亚铜、醋酸丙酮钴、氯化钴、醋酸丙酮铁、单质碘或四甲 基乙二胺（TMEDA)中一种或多种，所述的催化剂B包括醋酸、盐酸、硫酸或磷酸中的一种或 多种，所述的有机溶剂包括乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷、氯仿、二甲醚或异丙醚 中的一种或多种。
[0018] -种稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮的合成方法，所述的
[0019] (1)将稳定同位素D或13C标记的丙酮与还原剂按摩尔比为I :1-8加入到有机溶 剂中，0-5MPa，-20-50°C反应l_24h，制得稳定同位素D或13C标记的中间体异丙醇；
[0020] (2)将稳定同位素D或13C标记的中间体异丙醇与溴化剂按摩尔比为I :1_8加入 到有机溶剂中，O-KKTC反应l_18h，制得稳定同位素D或13C标记的溴代异丙烷；
[0021] (3)将溴苯与金属镁按摩尔比为I :1_6加入到有机溶剂中，0-5MPa，30_200°C反应 l_10h，制得格式试剂；
[0022] (4)将格式试剂与稳定同位素D或13C标记的溴代异丙烷按摩尔比为1-6 :1加入 到有机溶剂中，再加入格式反应催化剂，〇_5MPa，-20-50°C反应l_18h，制得稳定同位素D或 13C标记的中间体异丙苯；
[0023] (5)按稳定同位素D或13C标记的中间体异丙苯与二硫代水杨酸的摩尔比为1 : 1-6,加入二硫代水杨酸，再加入催化剂B，0-5MPa，10-KKTC反应l-10h，即可。
[0024] 所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或氢气中的一种，所述的溴化剂为液溴、N-溴 代丁二酰亚胺、三溴化磷、二溴海因、二溴异氰尿酸、三甲基十六烷基溴化铵或苯基三甲基 三溴化铵中的一种，所述的格式反应催化剂碘化亚铜、氰化亚铜、醋酸丙酮钴、氯化钴、醋酸 丙酮铁、单质碘或四甲基乙二胺中一种或多种，所述的催化剂B包括醋酸、盐酸、硫酸或磷 酸中的一种或多种，所述的有机溶剂包括乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷、氯仿、二 甲醚或异丙醚中的一种或多种。
[0026] (1)将稳定同位素D或13C标记的苯与溴化剂按摩尔比为1 :1-8混合，加入催化剂 A，30-150°C反应l_12h，制得稳定同位素D或13C标记的溴苯；
[0027] (2)将稳定同位素D或13C标记的溴苯与金属镁按摩尔比为1 :1-6加入到有机溶 剂中，0-5MPa，30-200°C反应l-10h，制得稳定同位素D或13C标记的格式试剂；
[0028] (3)将稳定同位素D或13C标记的丙酮与还原剂按摩尔比为I :1_8加入到有机溶 剂中，0-5MPa，-20-50°C反应l_24h，制得稳定同位素D或13C标记的中间体异丙醇；
[0029] (4)将稳定同位素D或13C标记的中间体异丙醇与溴化剂按摩尔比为I :1_8加入 到有机溶剂中，O-KKTC反应l_18h，制得稳定同位素D或13C标记的溴代异丙烷；
[0030] (5)将稳定同位素D或13C标记的格式试剂与稳定同位素D或 13C标记的溴代异 丙烷按摩尔比为1-6 :1加入到有机溶剂中，再加入格式反应催化剂，0_5MPa，-20-50 °C反应 l-18h，制得稳定同位素D或13C标记的中间体异丙苯；
[0031] (6)按稳定同位素D或13C标记的中间体异丙苯与二硫代水杨酸的摩尔比为1 : 1-6,加入二硫代水杨酸，再加入催化剂B，0-5MPa，10-KKTC反应l-10h，即可。
[0032] 所述的溴化剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺、三溴化磷、二溴海因、二溴异氰尿酸、 三甲基十六烷基溴化铵或苯基三甲基三溴化铵中的一种，所述的催化剂A为铁粉、无水三 氯化铁、无水三溴化铁或四丁基溴化铵中的一种，所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或氢 气中的一种，所述的格式反应催化剂为碘化亚铜、氰化亚铜、醋酸丙酮钴、氯化钴、醋酸丙酮 铁、单质碘或四甲基乙二胺中一种或多种，所述的催化剂B包括醋酸、盐酸、硫酸或磷酸中 的一种或多种，所述的有机溶剂包括乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷、氯仿、二甲醚 或异丙醚中的一种或多种。
[0033] 优选地，所述的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、苯基三甲基三溴化铵或二溴海因中 的一种。
[0034] 优选地，所述的还原剂为四氢铝锂或硼氢化钠中的一种。
[0035] 优选地，所述的催化剂A为无水三溴化铁或无水三氯化铁中的一种，所述的格式 反应催化剂为醋酸丙酮铁、醋酸丙酮钴、氯化钴或四甲基乙二胺中的一种，所述的催化剂B 为盐酸或硫酸中的一种或两种。
[0036]优选地，所述的有机溶剂为乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或两种。
[0037] 本发明稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮的合成思路如下：
[0038] 苯环溴代步骤：采用稳定同位素D或13C标记的苯为原料，与溴化剂及催化剂，以一 定摩尔比例混合，在一定温度、压力下，合成具有稳定同位素D或 13C等标记的溴苯；
[0039] 还原步骤：采用稳定同位素D或13C标记的丙酮为原料，与还原剂及溶剂，以一定摩 尔比例混合，在一定温度、压力下，合成具有稳定同位素D或 13C标记的异丙醇；
[0040] 羟基溴化步骤：采用稳定同位素D或13C标记的异丙醇为原料，与溴化剂，以一定摩 尔比例混合，在一定温度、压力下，合成具有稳定同位素D或 13C标记的溴代异丙烷；
[0041] 格式试剂制备步骤：采用稳定同位素D或13C标记的溴苯为原料，在一定的液相环 境下，与金属镁以一定的摩尔比例混合，在一定温度、压力下反应，生成D或 13C稳定同位素 标记的格式试剂；
[0042] 格式反应步骤：采用稳定同位素D或13C标记的格式试剂为原料，在一定的液相环 境下，与稳定同位素D或13C标记的溴代异丙烷以一定的摩尔比例混合，在一定的催化剂的 催化作用下，在一定温度、压力下反应，生成D或 13C稳定同位素标记的异丙苯；
[0043] 与二硫代水杨酸（DTSA)缩合反应步骤：采用稳定同位素D或13C标记的异丙苯中 间体，与二硫代水杨酸（DTSA)在一定的液相环境下，与催化剂以一定的摩尔比例混合，在 一定温度、压力下反应，生成具有D或 13C稳定同位素标记的2-异丙基硫杂蒽酮（ITX)。
[0044] 本发明合成过程中，以稳定同位素D或13C标记苯为起始原料，合成得到稳定同位 素D或13C标记的前体异丙苯，其结构式如下：
[0045]
[0046] 其中，*表示该处碳原子为13C。
[0047] 以稳定同位素D或13C标记丙酮为起始原料，合成得到稳定同位素D或13C标记的 中间体异丙醇及溴代异丙烷，其结构式如下：
[0052] 稳定同位素标记ITX-队化合物的合成方法可表示如下：
[0053]
[0064]其中，*表示该处碳原子为13C。
[0065] 与现有技术相比，本发明具有以下特点：
[0066] (1)首次公开了一种稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮（ITX)的合成方法；
[0067] (2)采用的工艺路线简单，易于合成；
[0068] (3)产品易分离提纯，产品化学纯度在99.0%以上，同位素丰度在98.0%atom以 上，可充分满足食品安全领域痕量检测的需求；
[0069] (4)具有很好的经济性和使用价值，