制备α-半乳糖基神经酰胺化合物的方法
【专利说明】制备α-半乳糖基神经酰胺化合物的方法
[0001] 本发明涉及制备一类6〃-脱氧-6-氨基α -半乳糖基神经酰胺的方法。
[0002] α -半乳糖基神经酰胺化合物（也称为a -GCs化合物）的意义在W02007/118234 中尤其充分地得到解释。a -GCs化合物已被发现在体外和体内均有效地刺激天然杀伤细胞 T(NKT)细胞。NKT细胞已牵涉于自身免疫和移植排异反应的抑制、促进对病原体的抗性和 促进肿瘤免疫当中。
[0003] 天然糖脂分子，称为KRN7000,已知在载入⑶Id四聚体的情况下刺激NKT细胞。然 而，对衍生自海生海绵的KRN7000的供给受到限制并且该糖脂具有在含水或有机溶剂中相 对低的溶解度。
[0004] 从而，制备修饰的 a -GC 化合物（（15Z)-N-[(1S，2S，3R)-1-[[[6-(乙酰氨 基）-6-脱氧-a -D-半乳P比喃糖基]氧基]甲基]_2, 3_二羟基十七烷基]-15-二十四稀 酰胺）（也称为PBS-57)的方法已被开发（合成描述于W02007/118234)。
[0005] 所述方法牵涉将氟-糖衍生物（A)与包含酰基不饱和侧链的植物鞘氨醇部分（B) 偶联，如下述方案所示：
[0006]
【主权项】
1. 制备式（I)化合物的方法：
包括步骤a):优选在路易斯酸存在下，用式（III)化合物糖基化式（II)化合物：
所述步骤a)提供式（IV)化合物：
其中： 代表线性或支化的、饱和或不饱和的CrC%烷基，其是任选经取代的； _R2代表线性或支化的、饱和或不饱和的C ft：%烷基，其是任选经取代的； -R3代表c「C6烷基，C3-(：6环烷基，C「(：6酰基或苯甲酰基基团；和R4代表H或C「(：6烷 基；或 -馬和R4与它们连接的氮原子一起形成C2-C6杂环烷基基团或Ci-C5杂芳基基团； -Ph代表羟基官能保护基团； _PG2代表伯胺官能保护基团； -PG3代表羟基官能保护基团； -PG' 3代表羟基官能保护基团，任选与PG3和它们连接的氧和碳原子一起形成C3-(：6杂 环烷基，其是任选经取代的；和 -LG代表离去基团。
2. 根据权利要求1的方法，其中式⑴化合物经由保护基团PGpPGyPG#PG' 3的脱 保护和与式R2C0C1 (VII)化合物偶联得自式（IV)化合物，其中R2如权利要求1中所定义。
3. 根据权利要求1的方法，在步骤a)之后包括步骤b):脱保护式（IV)化合物的保护 基团PGJPPG2，优选通过在金属催化剂存在下氢解进行， 所述步骤b)提供式（V)化合物：
其中&，R3,R4,PG#PPG' 3如权利要求1中所定义。
4. 根据权利要求3的方法，在步骤b)之后包括： -步骤c):在碱存在下将式（V)化合物与式R2C0C1 (VII)化合物偶联，和 -步骤d):脱保护在步骤c)中获得的产物的保护基团PG#PPG' 3， 所述步骤提供式（I)化合物。
5. 根据权利要求1的方法，在步骤a)之后包括步骤b'）：脱保护式（IV)化合物的保 护基团PGpPG2、PG#PPG' 3，优选通过在金属催化剂存在下氢解进行， 所述步骤b'）提供式（VI)化合物：
其中&，馬和1?4如前文权利要求1所定义。
6. 根据权利要求5的方法，在步骤b'）之后包括步骤c'）：在碱存在下，将式（VI)化 合物与式R2C0C1 (VII)化合物偶联， 所述步骤c'）提供式（I)化合物。
7. 根据权利要求1的方法，其中LG是三氯乙酰亚氨酸酯基团。
8. 根据权利要求1的方法，其中Ri是线性的饱和C烷基，优选式-C14H29。
9. 根据权利要求1的方法，其中R2是线性的饱和C烷基，优选式-C23H47。
10. 根据权利要求1的方法，其中： -R3是酰基基团，优选式-C(0)CH3;和 -R4是H〇
11. 根据权利要求1的方法，其中保护基团PGi是苄基基团，其是任选经取代的。
12. 根据权利要求1的方法，其中保护基团？62是羧基苄基基团，其是任选经取代的。
13. 根据权利要求1的方法，其中保护基团PG3和PG' 3与它们连接的两个氧原子一起 形成亚异丙基缩醛基团。 14?式（II-1)、（II-2)、（IV-2)、（IV-3)、（V)、（VI)和（VIII)的合成中间体：
其中基团&，R3,R4,PGpPG2,PG3,PG73和LG如权利要求1至13中任一项中所定义。
【专利摘要】本发明涉及制备式(I)的α-半乳糖基神经酰胺化合物的方法，包括用式(III)化合物糖基化式(II)化合物的步骤a)。
【IPC分类】C07H15-04, C07H15-18
【公开号】CN104812769
【申请号】CN201380056606
【发明人】V·瑟拉
【申请人】Abivax公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年10月30日
【公告号】CA2888391A1, EP2727929A1, EP2920194A1, WO2014067995A1