一种盐酸多塞平的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及盐酸多塞平的技术领域，尤其涉及一种盐酸多塞平的合成方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸多塞平，化学名称为N，N-二甲基-3-二苯并（b，e)_噁庚英-11 (6H)亚 基-1-丙胺酸盐的顺反异构体的混合物。其CAS号为1229-29-4,结构式为
[0003]
[0004] 盐酸多塞平是用十治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢神经 系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高 而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为 13-45%，半衰期（丨1/2)为8-12小时，表观分布容积以(1)9-33171^。主要在肝脏代谢，活性 代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降
[0005] 中国专利CN102924486A公开了一种盐酸多塞平的合成方法。该方法包括C-N偶联 反应，即使用Ni (OAc) 2/PPh3体系将胺基化合物接到。虽然该步骤的反应的催化剂Ni (OAc) 2 较为廉价易得，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明提供一种盐酸多塞平的合成方法，经该合成方法得到的提纯产 品的纯度较高和收率。
[0007] -种盐酸多塞平的合成方法，包括以下步骤：
[0008] (1)将6, 11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮（化合物A)与3-氯丙烷基叔丁基 醚（化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得 到羟基类化合物（化合物C)，反应式如下，
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[0017] (5)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到盐酸多塞平（化合物G)，反应式如 下，
然后Grignard试剂中的3-丙烷基叔丁基醚的碳负离子与采用SN2机理对6, 11-二氢二苯 并[b，e]噁庚英-11-酮上的羰基进行进攻以发生加成。
[0020] 本发明不对上述6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、3-氯丙烷基叔丁基醚的 物质量作出特别限定。为了提高6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的转化率，可使得 3_氯丙烷基叔丁基醚稍微过量，两者的物质量可以1:1. 1~1.5。亲核加成反应的温度以 35~40°C为宜。于此反应温度的前提下，反应时间较佳地为2~5h。
[0021] 于前述生成Grignard试剂的反应中，以化合物A质量为1计算，镁粉的加入量可 以为为2~2. 4,溶剂的加入量可以为5~7。溶剂的组成形式不做特别的限定，可以单独 使用THF，单独使用无水乙醚，以及任何配比地混合使用THF和无水乙醚。
[0022] 于步骤（2)中，前述的消除反应为E2机理，即羟基类化合物羟基的邻位碳上的氢 的离去和羟基的离去是同步进行。至于该消除反应的温度以为65~80°C为宜，消除反应的 时间为2~4h。以反应底物羟基类化合物的质量为1计算，强碱的醇溶剂的用量较佳地为 1.5~5。强碱的醇溶剂的质量浓度可以为10~70%。这里，质量浓度在以强碱为溶质的 前提下来计算。强碱可采用本领域常用的，例如氢氧化钾、氢氧化钠，还可以为甲醇钠，乙醇 钠等。
[0023] 于步骤（3)中，亲核取代反应即为醚键的断裂。该反应的机理为SN1，第一步醚键 的0原子在氢离子的作用下形成烊盐；第二步，烊盐解离出叔丁碳正离子，生成羟基；第三 步，该羟基化合物与X负离子结合，形成卤代物。亲核取代反应的温度可以为50~60°C，反 应的时间可以为1. 5~4h。氢卤酸的用量为1~2,以化合物D的物质量为1。氢卤酸的百 分质量浓度为5~30%。为保证亲核的反应活性，氢卤酸优选为氢碘酸。
[0024] 于步骤（4)中，有机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐CH^HCH2Li +，接着该铵锂盐与 卤代物进行烷基化反应。采用有机锂化合物提高了胺中氮原子的亲核性，进行烷基化反应 可以提高三级胺的收率。
[0025] 有机锂化合物即R-Li。这里的R为烷氧基，例如直链或支链烷烃，较佳地为C1~ C4直链烷烃基，使用较为广泛的正丁基锂；R可以为芳基，例如苯基。为了保证有机锂化合 物不丧失反应活性，可现制先用。有机锂化合物的制备方法可采用本领域熟知的方法，比如 正丁基锂可从氯丁烷与金属锂在戊烷或其他液体烷烃中反应制得。甲基锂、苯基锂等可从 相应的卤代烃来制备。有机锂化合物的用量为0. 1~0. 8,以化合物E的质量为1计算。
[0026] 对于醚的形式不做限定，较佳地，醚中的碳链不要过长，例如醚选自乙醚、甲基乙 基醚、丙醚中的任意一种或两种以上。醚的用量为2~8,以化合物E的质量为1计算。基 于反应的较佳效果，亲核取代反应的温度为40~50°C，反应时间为2~5h。
[0027] 于步骤（5)中，中和反应的温度为130~150°C，所述反应的时间为16~20h。应当 理解的是，由于该反应体系为水相，为了达到130~150°C的温度，可在加压的情况下进行。 对具体压力不做限定，比如3~4MPa。盐酸的质量浓度为30~38%，较好地为37. 7%左右 的浓盐酸。为了使得多塞平彻底被中和，可保证盐酸为微过量，例如盐酸的用量为1. 05~ 1. 2,以化合物F的物质量为1计算。
[0028] 本发明于第四步的反应步骤中，采用有机锂化合物于醚的溶剂中，这样使得机锂 化合物与二甲胺形成铵锂盐CH^HCH 3U +，接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三 级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0030] 实施例1
[0031] 在20L的反应容器中置入6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、I. 1倍摩尔数 于6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2倍质量于6, 11-二氢 二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二（5倍质量于6, 11-二氢二苯 并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到35°C使之反应。待反应启动后，滴加剩余的3/5 的THF。当总共反应为5h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙 酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合物。
[0032] 在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、1. 5倍于羟基类化合物质量的氢氧 化钠的乙醇溶液（质量浓度l〇wt% )，加热至65°C，消除反应2h后停止反应，冷却，蒸掉多 余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类化合物。
[0033] 在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1倍质量于烯烃类化合物的加的盐 酸的水溶液入（质量浓度为5wt% )，加热至50°C，使之亲核取代反应。待反应的时间为4h 后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
[0034] 在20L的反应容器中置入上述卤代物、0. 1倍质量于卤代物的甲基锂2倍质量于卤 代物的乙醚，加热至40°C，使之亲核取代反应。待反应的时间为5h后，停止反应，反应完毕 加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶即得到多塞平。
[0035] 在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1. 05倍物质量于多塞平的盐酸（质量 浓度为30wt% )，控制压力于3~4MPa，加热至130°C，使之中和反应。待反应的时间为20h 后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为63. 2%，经HPLC测得 其纯度为99. 2%。
[0036] 实施例2
[0037] 在20L的反应容器中置入6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、L 5倍摩尔数 于6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2. 4倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二（5~7倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到40°C使之反应。待反应启动后，滴加剩余 的3/5的THF。当总共反应为2h后，停止反应。再将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加 乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合 物。
[0038] 在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、5倍于羟基类化合物质量的氢氧化 钠的乙醇溶液（质量浓度70wt% )，加热至80°C，消除反应Ih后停止反应，冷却，蒸掉多余 的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类化合物。
[0039] 在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、2倍质量于烯烃类化合物的加的氢 溴酸的水溶液入（质量浓度为30wt% )，加热至60°C，使之亲核取代反应。待反应的时间为 1.5h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
[0040] 在20L的反应容器中置入上述卤代物、0. 8倍质量于卤代物的苯基锂、8倍质量于 卤代物的乙醚，加热至50°C，使之亲核取代反应。待反应的时间为2h后，停止反应，反应完 毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶即得到多塞 平。
[0041] 在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1. 2倍物质量于多塞平的盐酸（质量浓 度为38wt% )，控制压力于3~4MPa，加热至150°C，使之中和反应。待反应的时间为16h 后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本例中总收率为64. 6%，经HPLC测得 其纯度为99. 4%。
[0042] 实施例3
[0043] 在20L的反应容器中置入6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、1. 3倍摩尔数 于6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2. 2倍质量于6, 11-二 氢二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二（