的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及稳定同位素标记的有机化合物的制备方法，尤其是涉及一种同位素标 记速灭威-D 3的合成方法。
【背景技术】
[0002] 速灭威为中等毒性杀虫剂。无致癌、致畸、致突变作用，但对鱼有毒，对蜜蜂高毒。 由于速灭威的广泛使用，已对食品、水果、水源和土壤造成了污染。检验检疫部门为了对农 产品中的速灭威进行检验，常使用同位素标记的速灭威-D 3作为内标物，采用同位素稀释质 谱法（IDMS)进行准确的定量分析，合成速灭威43对于我国食品安全体系的建立，具有着 十分重要的意义。
[0003] 氘代标记速灭威的合成目前没有相关文献，非同位素标记速灭威主要有以下方 法：（1)氯甲酸酯法：以剧毒光气为原料，经间甲酚的醇解后与甲胺胺化反应得到速灭威； (2)异氰酸酯法：以叔胺为催化剂，过量异氰酸甲酯和间甲酚反应可合成得速灭威。以上方 法各有优点，但是使用上述方法合成同位素标记速灭威-D 3均有不足之处，都很难引入氘代 同位素标记物。例如，中国专利CN101167468A公开了一种速灭威杀虫剂的合成方法，其中 也没有公开采用同位素对其进行标记。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是为了可以有效而且准确地检测农药残留速灭威，制备同位素标 记速灭威-D 3作为农药残留内标物，对农残检验时提供可靠依据。提供了一种方法简单、可 行并适合批量生产的同位素标记速灭威-D 3的有机合成方法。
[0005] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0006] -种同位素标记速灭威-D3的合成方法，将一甲胺盐酸盐-D3的水溶液滴加入二 硫代羧酸二甲酯溶液，反应后得到中间体S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯，上述中间体在低温 下缓慢通入Cl 2，先后加入缚酸剂和间甲酚，制备得到标记物速灭威-D3，具体采用以下步 骤：
[0007] (1)在N2保护下，将一甲胺盐酸盐-D 3用水溶解，在5?IOmin内滴加入二硫代羧 酸二甲酯溶液中，用碱保持反应液pH = 8?9，反应温和放热，维持反应温度在30?60 °C， 反应4?8h，直至原料消失，用二氯甲烷萃取后合并有机相，利用无水似2304干燥过夜，浓 缩后得到中间体无色油状物S-甲基_N-甲基羧酸二甲酯-D 3;
[0008] ⑵将中间体S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯-D3溶于二硫代羧酸二甲酯中，冷却 至-30?-15°C，搅拌下缓慢通入Cl 2，在过程中混合物变淡黄色，渐渐淡去直至反应液颜色 呈无色，搅拌反应1?4h;
[0009] (3)在N2保护下，反应液中加入缚酸剂，保持反应液pH = 9?10,立刻有白色固 体析出，升高反应温度至〇?20°C，加入间甲酚，搅拌2?6h，反应液经TLC监控（PE : EA =3 : 1)，显示间甲酚完全消失，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥过 夜，浓缩后得到无色固体速灭威-d3。
[0010] 优选的，步骤⑴中一甲胺盐酸盐-D3与二硫代羧酸二甲酯的摩尔比为I : 1? 10,其中的碱选用NaOH、似20)3或NaHCO 3中的一种或几种。
[0011] 更加优选的，步骤（1)中一甲胺盐酸盐-D3与二硫代羧酸二甲酯的摩尔比为 1 : 5?6,反应温度为40?50°C，反应时间为5?6h。
[0012] 优选的，步骤（2)中冷却温度为-25?-20°C，搅拌反应时间为2?3h。
[0013] 优选的，步骤（3)中，间甲酚的用量与一甲胺盐酸盐-D3的摩尔比为1 : 0.5?2， 采用的缚酸剂为三乙胺、DIEA或吡啶中的一种或几种，用量为保持反应液pH = 9?10。
[0014] 更加优选的，步骤⑶中，间甲酚的用量与一甲胺盐酸盐-D3的摩尔比为I : 1? 1. 2,反应温度为5?10°C，反应时间为3?4h。
[0015] 优选的，整个反应均在N2保护下进行。
[0016] 与现有技术相比，本发明以一甲胺盐酸盐-D3为原料，反应制备得中间体S-甲 基-N-甲基羧酸二甲酯。中间体在低温下缓慢通入Cl 2，先后加入缚酸剂和间甲酚，制备得 到同位素标记速灭威-D3。总收率大于85% (以一甲胺盐酸盐43计），氘同位素丰度大于 99% (岛津LC-MS 2020型测定），化学纯度大于99% (Waters液相色谱外标法测定），此方 法标记氘代同位素工艺简单，收率较高，同位素丰度未稀释，适合实验室生产速灭威-D 3。这 是因为，一甲胺和二硫代羧酸二甲酯的反应是通过具有四面体结构的二硫代羧酸二甲酯上 的第一个甲硫基团发生取代反应，并且由于第二个甲硫基团必须要有很高的反应温度才能 进行亲核取代，所以一甲硫基取代反应具有较高的选择性，收率较高并且中间体易于分离。 第二步反应中氯气较易发生亲核取代反应，可以容易取代第二个甲硫基团形成酰氯结构， 经过缚酸剂形成季铵盐除去Cr，反应液与间甲酚进行缩合反应即可得到速灭威-D 3。此方 法通过常用氘代试剂一甲胺盐酸盐-D3方便引入氘同位素，避免了现用路线中必须的氘标 记异氰酸酯，而氘标记异氰酸酯是非常活泼，难以稳定保存，不容易分离纯化。
【具体实施方式】
[0017] 同位素标记速灭威-D3的合成方法，将一甲胺盐酸盐-D 3的水溶液滴加入二硫代羧 酸二甲酯溶液，反应后得到中间体S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯，上述中间体在低温下缓慢 通入Cl 2，先后加入缚酸剂和间甲酚，制备得到标记物速灭威-D3，具体采用以下步骤：
[0018] (1)在N2保护下，将一甲胺盐酸盐-D 3用水溶解，在5?IOmin内滴加入二硫代羧 酸二甲酯溶液中，用碱保持反应液pH = 8?9，反应温和放热，维持反应温度在30?60 °C， 反应4?8h，直至原料消失，用二氯甲烷萃取后合并有机相，利用无水Na2S04干燥过夜，浓 缩后得到中间体无色油状物S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯-D 3;
[0019] ⑵将中间体S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯-D3溶于二硫代羧酸二甲酯中，冷却 至-30?-15°C，搅拌下缓慢通入Cl 2，在过程中混合物变淡黄色，渐渐淡去直至反应液颜色 呈无色，搅拌反应1?4h;
[0020] (3)在N2保护下，反应液中加入缚酸剂，保持反应液pH = 9?10,立刻有白色固 体析出，升高反应温度至〇?20°C，加入间甲酚，搅拌2?6h，反应液经TLC监控（PE : EA =3 : 1)，显示间甲酚完全消失，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥过 夜，浓缩后得到无色固体速灭威 -D3。
[0021] 其中，步骤（1)中一甲胺盐酸盐-D3与二硫代羧酸二甲酯的摩尔比为I : 1?10， 其中的碱选用NaOH、似20)3或似!10)3中的一种或几种。如果需要获得更好的效果，一甲胺 盐酸盐-D 3与二硫代羧酸二甲酯的摩尔比为1 : 5?6,反应温度为40?50°C，反应时间 为5?6h。
[0022] 步骤⑵中冷却温度为-25?-20°C，搅拌反应时间为2?3h。
[0023] 步骤（3)中，间甲酚的用量与一甲胺盐酸盐-D3的摩尔比为1 : 0.5?2,采用的 缚酸剂为三乙胺、DIEA或吡啶中的一种或几种，用量为保持反应液pH = 9?10。如果需要 获得更好的效果，间甲酚的用量与一甲胺盐酸盐-D3的摩尔比为I : 1?1.2,反应温度为 5?10°C，反应时间为3?4h。
[0024] 整个反应均在N2保护下进行，反应路线如下：
【主权项】
1. 一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，该方法将一甲胺盐酸盐-D 3的 水溶液滴加入二硫代羧酸二甲酯溶液，反应后得到中间体S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯，上 述中间体在低温下缓慢通入Cl 2，先后加入缚酸剂和间甲酚，制备得到标记物速灭威-d3。
2. 根据权利要求1所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，该方法 具体采用以下步骤： (1) 在N2保护下，将一甲胺盐酸盐-D 3用水溶解，在5?IOmin内滴加入二硫代羧酸二 甲酯溶液中，用碱保持反应液pH = 8?9,反应温和放热，维持反应温度在30?60°C，反应 4?8h，直至原料消失，用二氯甲烷萃取后合并有机相，利用无水Na 2S04干燥过夜，浓缩后得 到中间体无色油状物S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯-D3; (2) 将中间体S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯-D3溶于二硫代羧酸二甲酯中，冷却 至-30?-15°C，搅拌下缓慢通入Cl 2，在过程中混合物变淡黄色，渐渐淡去直至反应液颜色 呈无色，搅拌反应1?4h; (3) 在N2保护下，反应液中加入缚酸剂，保持反应液pH = 9?10,立刻有白色固体析 出，升高反应温度至0?20°C，加入间甲酚，搅拌2?6h，反应液经TLC监控（PE : EA = 3 : 1)，显示间甲酚完全消失，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥过夜， 浓缩后得到无色固体速灭威-d 3。
3. 根据权利要求2所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，步骤 (1)中一甲胺盐酸盐-D3与二硫代羧酸二甲酯的摩尔比为I : 1?10。
4. 根据权利要求2或3所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，步 骤⑴中一甲胺盐酸盐-D3与二硫代羧酸二甲酯的摩尔比为1 : 5?6,反应温度为40? 50°C，反应时间为5?6h。
5. 根据权利要求2所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，步骤 (1) 中的碱选用似0!1、似2〇)3或似!1〇)3中的一种或几种。
6. 根据权利要求2所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，步骤 (2) 中冷却温度为-25?-20°C，搅拌反应时间为2?3h。
7. 根据权利要求2所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，步骤 (3) 中，间甲酚的用量与一甲胺盐酸盐-D3的摩尔比为1 : 0.5?2。
8. 根据权利要求2或7所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于， 步骤（3)中，间甲酚的用量与一甲胺盐酸盐-D3的摩尔比为I : 1?1.2,反应温度为5? l〇°C，反应时间为3?4h。
9. 根据权利要求2所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，所述的 缚酸剂为三乙胺、DIEA或吡啶中的一种或几种，用量为保持反应液pH = 9?10。
10. 根据权利要求2所述的一种同位素标记速灭威-D 3的合成方法，其特征在于，整个 反应均在N2保护下进行。
【专利摘要】本发明涉及一种同位素标记速灭威-D3的合成方法，将一甲胺盐酸盐-D3的水溶液滴加入二硫代羧酸二甲酯溶液，反应后得到中间体S-甲基-N-甲基羧酸二甲酯，上述中间体在低温下缓慢通入Cl2，先后加入缚酸剂和间甲酚，制备得到标记物速灭威-D3。与现有技术相比，本发明标记氘代同位素工艺简单，收率较高，同位素丰度未稀释，适合实验室生产速灭威-D3。
【IPC分类】C07C269-00, C07C271-44
【公开号】CN104610098
【申请号】CN201410748712
【发明人】徐建飞, 杜晓宁, 雷雯
【申请人】上海化工研究院
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2014年12月9日