专利名称：高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术：
5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯是一种较为重要的常用药物中间体，对于5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯制备，有文献报道以5-氨基-2-甲基苯甲酸为原料，通过重氮化、 水解、再酯化得到目标产物，最后通过柱纯化得到目标化合物(EP21033620)；或者以5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，通过重氮化、水解，最后也要过柱纯化(US6689922)。这些工艺的主要缺陷是需要柱纯化，不适合规模化生产。因此，找到一种合适的后处理方法，使该工艺能够大规模应用到生产上就成为本发明需要解决的关键问题。本发明目的在于提供一种有效制备和纯化5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的方法，主要解决现有合成纯化过程中不易放大，需要柱纯化的技术问题。本发明这种方法具有反应时间较短、纯化工艺简单的特点，适合规模化工业生产；本发明对反应的后处理工艺做了较大改良，水洗除去副产品5-羟基-2-甲基苯甲酸，然后用二氯甲烷和正庚烷混合溶剂进行重结晶，既提高了产品的纯度，又保证了收率。本发明的技术方案一种高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤以5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，依次通过重氮化，水解反应得到粗品，粗品溶于二氯甲烷后，水洗除去反应液中生成的副产品5-羟基-2-甲基苯甲酸，得到的粗品 5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，再用二氯甲烷和正庚烷混合溶剂重结晶得到淡黄色粉末5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。除去反应液中生成的副产品5-羟基-2-甲基苯甲酸的水洗次数为2 3次，结晶所用的混合溶剂体积为原料5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯投料体积的4 8倍，混合溶剂中二氯甲烷和正庚烷按1 2体积比添加。本发明的具体合成工艺路线如下
权利要求
1.一种高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤以5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，依次通过重氮化，水解反应得到粗品，粗品溶于二氯甲烷后，水洗除去反应液中生成的副产品5-羟基-2-甲基苯甲酸，得到的粗品5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，再用二氯甲烷和正庚烷混合溶剂重结晶得到淡黄色粉末5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯合成方法，其特征是所述的重氮化，水解反应是以5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯原料溶解在硫酸溶液中，之后滴加亚硝酸钠溶液，生成的中间体重氮盐溶液滴加至硫酸溶液中水解，反应结束后降温析晶，固体过滤得粗品。
3.根据权利要求2所述的高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是 中间体重氮盐水解温度为70 90°C。
4.根据权利要求2所述的高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是 水解的时间为30 60min。
5.根据权利要求1所述的高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是 除去反应液中生成的副产品5-羟基-2-甲基苯甲酸的水洗次数为2 3次。
6.根据权利要求1所述的高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是 结晶所用的混合溶剂体积为原料5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯投料体积的4 8倍。
7.根据权利要求1所述的高纯度5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是 结晶所用混合溶剂二氯甲烷和正庚烷的体积比为1 2。
全文摘要
本发明涉及一种5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法。主要解决现有合成方法存在的反应过程杂乱、反应产物不易纯化的技术问题。本发明的技术方案一种5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，以5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，依次通过重氮化，水解反应得到粗品，粗品溶于二氯甲烷后，水洗除去反应液中生成的副产品5-羟基-2-甲基苯甲酸，得到的粗品5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，再用二氯甲烷和正庚烷混合溶剂重结晶得到淡黄色粉末5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。本发明获得的5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯是较为重要的常用药物中间体。
文档编号C07C67/31GK102190585SQ201010125439
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月16日 优先权日2010年3月16日
发明者刘淼秀, 唐苏翰, 李忠波, 胡伟峰, 贾默, 陈曦, 陈民章, 黄平 申请人:上海合全药业有限公司, 上海药明康德新药开发有限公司