专利名称：基于硼氢化钠还原法制备吉西他滨中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药盐酸吉西他滨重要中间体的合成方法，属医药化工领 域。
背景技术：
盐酸吉西他滨(I )，化学名为2-脱氧-2，2-二氟-β-胞苷，是美国Eli-Iily公 司研发上市的核苷类抗肿瘤药，年销售额已达20亿美元。 依据文献Synthesis，1992，565报道的吉西他滨的制备方法，其重要中间体2_脱 氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III)的制备采用的是还原2-脱氧-2，2-二 氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II )的方法。所用的还原剂为三叔丁氧基氢化 锂铝(反应式1)。 反应式1报道的收率为100%，但我们在重复该反应时发现实际收率仅68.2%，含有 19. 的开环副产物(IV)，同时还原剂三叔丁氧基氢化锂铝非常昂贵，用量也大。若自行 制备还原剂需用到氢化锂铝，操作非常危险。 专利W02005095430公开了另一个方法，以Red-Al (双甲氧乙氧基氢化铝钠，商品 名Vitride)的甲苯溶液为还原剂，在四氢呋喃中还原2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰 基-D-呋喃核糖酸内酯(II )。文献未报道反应收率。我们在重复该方法时获得68. 7%的 中间体2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III)，有7. 7%的二醇副产物 (V)和13. 3%的不名杂质，但未发现开环副产物(IV)。同样，还原剂Red-Al价格非常昂 贵，本身也有易燃易爆的特性，操作和运输都非常危险，不适合于工业化应用。还有报道以 氢化铝锂为还原剂在低温下进行还原的方法，我们试用后收率仅65%，主要杂质为二醇副 产物(V)。综上所述，吉西他滨中间体2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰基-D-呋喃核糖的 现有制备方法还不适合于工业化生产，这就导致终产品盐酸吉西他滨价格非常昂贵。
发明内容
本发明旨在寻找一种新的适合于工业化生产的还原化合物(II )的方法，可以方 便地制备吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III)。从而 可以大量地生产盐酸吉西他滨。一般地，硼氢化钠难以还原内酯类化合物。但我们惊奇地发现，在2-脱氧-2，2- 二 氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II )的四氢呋喃溶液中分批加入硼氢化钠时确 有反应产生，并能反应完全。经过后处理，几乎定量获得一个主要的产物，鉴定其结构为还 原过头并开环的二醇产物(V )，如反应式2所示。 反应式2我们还发现，若在内酯(II )的四氢呋喃溶液中预先加入一定量的冰醋酸，然后分 批加入硼氢化钠，则可以大大抑制副产物(V )的产生，获得70%收率的目标产物(III)， 杂质(V )的含量降到30%左右。若在内酯(II )的四氢呋喃溶液中预先加入一定量的 Lewis酸，如三氯化铝，氯化锌，氯化锂或三氯化铈等，然后用硼氢化钠还原，均可部分抑制 副产物(V )的产生，获得一定比例的产物(III)。其中氯化锌的效果较好，可获得81%左 右的产物。将冰醋酸和Lewis酸同时使用，效果更好。在所有试验中，效果最好的是同时使 用冰醋酸和三氯化铈，产物的收率可达80-90%。由于副产物(V )在下一步甲磺酰化后可方便地除去，因此，该中间体可不经纯化 直接用于下步反应，非常适合于工业化生产。本发明可以用下面的反应式3表示。
下面我们更详细地描述本发明的内容
还原剂硼氢化钠和冰醋酸或Lewis酸混合，真正起还原作用的可能是硼烷t 发现，硼氢化钠过多易造成还原过头，生成二醇副产物(V )，用量太少，还原不完全。 还原剂硼氢化钠和底物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 的摩尔比控制在0.3-5. O 1的范围内，优选0.5-2. O 1。在底物(II )的溶液中预先加 入冰醋酸，冰醋酸的用量与拟用的硼氢化钠的量有关，太少，起不到抑制副产物的作用，太 多会令反应太慢。一般为硼氢化钠用量的1-6倍摩尔为宜，优选2-4倍。也可以在底物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 的溶液中预先加入Lewis酸，Lewis酸的用量为硼氢化钠用量的0. 1-3倍，优选0. 3-1. O倍 摩尔。价态低的Lewis酸要多加，价态高的Lewis酸要少加。如氯化锂可以加硼氢化钠摩 尔量的0. 5-1. O倍，氯化锌可以是硼氢化钠的0. 4-0. 8倍，而氯化铝只能加硼氢化钠摩尔量 的0. 3-0. 6倍。同样，Lewis酸的量太多，会使反应极慢，太少起不到抑制副反应的作用。还可以在底物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 的溶液中预先同时加入冰醋酸和Lewis酸，其中Lewis酸的定义同上，优选三氯化铈。冰醋 酸和三氯化铈的用量和上面所述的相同，冰醋酸和三氯化铈的摩尔比可以为1-9 1，优选 2-6:1。反应所选的溶剂可以是四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚或缩乙二醇二甲醚等醚类 溶剂，优选四氢呋喃。反应温度可以是-70°C到溶剂沸点，优选-30°C到室温。反应进程可 以方便地用TLC监控，一般在10分钟到10小时内即可完成。个别反应不完全，可通过提高 硼氢化钠的用量来促使反应完成，但此举往往会降低收率。采用常规的后处理方法可以获得粗产物，可不经纯化直接用于下一步反应，也可 采用层析或其他方法分离和纯化产物，该产物纯品为白色固体。HPLC可以方便地分析产物的含量，我们发现HPLC归一化法所测得之含量数据与 以对照品所测得之实际含量数据基本相符。因此，在下面的实施例中，就以归一化数据代替 实际含量。另外，该还原反应的粗品得量几乎是100%，所以实际含量就等于收率了。本发明为我们提供了一种制备吉西他滨重要中间体2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二 苯甲酰基-D-呋喃核糖的方法。所用的试剂价廉易得，操作简单安全，无需超低温等特殊操 作。产品纯度高，收率也高。产物可不经纯化直接用于下步反应，是较理想的适合于工业化 生产的制备方法。本发明的应用可以大大降低盐酸吉西他滨的生产成本。
附图1 三叔丁氧基氢化锂铝还原(实施例III )结果的HPLC图谱，产物(III， α+β)的含量为68.2%，开环副产物(IV)的含量19.1%
附图2 =Red-Al还原(实施例IV )结果的HPLC图谱，产物(III，α + β )的含量为 68.7%，二醇副产物(V )的含量7.7%，另一不明杂质13.3%附图3 氯化锂催化还原(实施例V )结果的HPLC图谱，产物(III，α + β )的含量 为64. 6 %，二醇副产物(V )的含量28. 1 %附图4 氯化锌催化还原(实施例ΥΠ )结果的HPLC图谱，产物(III，α + β )的含量 为81.4%，二醇副产物(V )的含量12. 6%附图5 冰醋酸催化还原(实施例IX )结果的HPLC图谱，产物(III，α + β )的含量 为70.4%，开环副产物(IV)的含量24.1%附图6 三氯化铈催化还原(实施例X )结果的HPLC图谱，产物(III，α + β )的含 量为71.9%，开环副产物(IV)的含量25.1%附图7 冰醋酸和三氯化铈联合催化还原(实施例XIII)结果的HPLC图谱，产物 (III，α+β)的含量为84.2%，开环副产物(IV)的含量13. 2%实施例I 硼氢化钠还原2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内 酯2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于50ml无水四氢呋喃中，搅拌下冰盐浴冷到-10°C以下，分批加入硼氢化钠 0. 5g(13. 2mmol)。加完后于该温度下继续搅拌0. 5小时，滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙 酯IOOml稀释，依次用INHCl 50ml，水50ml, 5% NaHCO3 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水 硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5. 5g。硅胶柱层析，乙酸乙酯石油醚(1 3)洗脱得2， 2_ 二氟_3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )，白色固体4. 5g，收率90%。H1-NMR(CDCl3, δ ppm, 400MHz) 2. 63 (vbr. , 2Η, 20Η), 3. 91 ~ 4. ll(m,2H, C1H2), 4. 444 (2t, J = 16. 8,6. 4Hz, 1Η, C4H), 4. 784,4. 900 (AB, qq, J = 12. 4,2. 4Hz, J = 12. 4， 6. OHz，C5H2)，5. 756 (q, J = 5. 6Hz, 1Η, C3H)，7. 437 (m, 4Η, ArH)，7. 578 (m, 2Η, ArH)，8. 040 (m, 4H, ArH)，7. 278 (CHCl3).实施例II 氢化铝锂还原法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖 (对照)2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于70ml无水四氢呋喃中，N2气下干冰丙酮浴冷却到-60°C以下，分批加入氢化铝锂 0. 5g(13. 2mmol)，控温-50°C以下。约20分钟加完后于-50°C下继续搅拌60分钟，TLC显 示反应完全。滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙酯IOOml稀释，依次用INHCl 50ml，水50ml， 5% NaHCO3 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5. 5g。HPLC 显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量为65%。实施例III 三叔丁氧基氢化铝锂还原法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲 酰-D-呋喃核糖(对照)2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于70ml无水四氢呋喃中，N2气下，冰盐浴冷却到-10°C以下，分批加入三叔丁氧基氢化铝 锂3. 5g(13.8mmol)，控温-5°C以下。约20分钟加完后于0°C下继续搅拌1小时，TLC显示 反应完全。滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙酯IOOml稀释，依次用INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5. 5g。HPLC显示
6产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量为68. 2%，开环副产物 2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰氧基-4-羟基戊酸(IV ) 19. 1 %。实施例IV =Red-Al还原法制备2-脱氧_2，2_ 二氟_3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖 (对照)2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于60ml无水四氢呋喃中，N2气下冰-氯化钙盐浴冷却到-20°C以下，滴加双甲氧乙氧氢 化铝钠的70%甲苯溶液3. 9g(14. Ommol)，控温-15°C以下。约10分钟加完后于_15°C下继 续搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙酯IOOml稀释，依次用 INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩 得油状物5. 3g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的 含量为68.7%。副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量7.7%， 另一不明副产物的含量达13.3%。实施例V 硼氢化钠+氯化锂还原法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲 酰-D-呋喃核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于60ml无水四氢呋喃中，加入氯化锂0. 34g(8mmol)。N2气下搅拌，冰盐浴冷却到_10°C 以下，分批加入硼氢化钠0. 5g(13. 2mmol)，控温_5°C以下。约20分钟加完后于_5°C下继 续搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙酯IOOml稀释，依次 用INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓 缩得油状物5. 5g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III) 的含量为64.6%, 二醇副产物28. 1 %。实施例VI 硼氢化钠+三氯化铝还原法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲 酰-D-呋喃核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于70ml无水四氢呋喃中，加入无水三氯化铝0. 53g(4mmol)。N2气下冰盐浴冷却到_10°C 以下，分批加入硼氢化钠0. 5g(13. 2mmol)，控温-5°C以下。约10分钟加完后于_5°C下继续 搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙酯IOOml稀释，依次用 INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩 得油状物5. 4g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的 含量为71. 1 %，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量25. 3%。实施例ΥΠ 硼氢化钠+氯化锌法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃 核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 15. 0g(40mmol), 溶于200ml无水四氢呋喃中，加入无水氯化锌2. 7g(20mmol)。搅拌下冰盐浴冷到_10°C以 下，分批加入硼氢化钠1.5g(40mmOl)，控温-5°C以下。约20分钟加完后于该温度下继续 搅拌0. 5小时，TLC显示反应完全。滴加15ml INHCl破坏，用乙酸乙酯300ml稀释，依次用 INHCl 150ml，水150ml，5% NaHCO3 150ml和饱和盐水150ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压 浓缩得油状物16. 5g，凉干得白色固体15. 5g，收率100%。HPLC显示产物2-脱氧-2,2- 二 氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量为81.4%，副产物2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V)的含量12.6%。实施例VDI 硼氢化钠+冰醋酸法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃 核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II )50.0g(133mmOl)， 溶于550g无水四氢呋喃中，加入冰醋酸16g(0. 27mol)。搅拌下冰盐浴冷到_10°C以下，分 批加入硼氢化钠5. 0g(132mmol)，控温_5°C以下。约20分钟加完后于该温度下继续搅拌10 分钟，TLC显示反应完全。滴加50ml INHCl破坏。用乙酸乙酯900ml稀释，依次用INHCl 500ml，水500ml，5% NaHC03500ml和饱和盐水500ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油 状物51g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量 为61%，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量33%。实施例IX 硼氢化钠+冰醋酸法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰_D_呋喃 核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 40kg(106mol)置 于1000升反应釜中，抽入540kg无水四氢呋喃(含水量0. 5 % )，加入冰醋酸19kg (317mol)。 搅拌下冰盐水冷到-10°C以下，分批加入硼氢化钠4. 0kg(106mmol)，控温_5°C以下。约1小 时加完后于该温度下继续搅拌10分钟，TLC显示反应完全。N2气保护下滴加40kg INHCl 破坏，控温0°C以下。加完后，转移到2000升釜中，用乙酸乙酯720kg稀释，依次用INHCl 400kg，水400kg，5% NaHC03400kg和饱和盐水400kg洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干 得油状物44kg。HPLC显示产物2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的 含量为70.4%，副产物2，2_ 二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量24. 1%.实施例X 三氯化铈法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于55g无水四氢呋喃中，加入三氯化铈七水合物5g (13. 4mmol)。搅拌下冰盐浴冷到-10°C 以下，分批加入硼氢化钠1.0g(26.4mmol)，控温-5°C以下。约20分钟加完后于该温度下继 续搅拌5小时，TLC显示反应不完全。再加硼氢化钠0. 5g(13. 2mmol)，搅拌5小时，TLC显 示反应完全。滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙酯IOOml稀释，依次用INHCl 50ml，水50ml， 5% NaHCO3 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5g。HPLC显 示产物2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量为71.9%，副产物 2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量25. 1%。实施例XI 三氯化铈法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖2. 5g(6. 7mmol)三氯化铈七水合物用甲苯回流除水，直至无水珠馏出。蒸干甲苯 后，加四氢呋喃55g。冷却后加入2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯 (II ) 5. Og(13. 3mmol)。搅拌下冰盐浴冷到-10°C以下，分批加入硼氢化钠0. 5g(13. 2mmol)， 控温_5°C以下。约20分钟加完后于0°C继续搅拌5小时，TLC显示反应不完全。滴加5ml INHCl破坏。用乙酸乙酯IOOml稀释，依次用INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和饱 和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5. 5g。HPLC显示产物2-脱氧-2， 2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量为51.5%，副产物2，2-二氟-3，5-二 苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量4. 1%。未反应原料占40.2%。实施例ΧΠ 冰醋酸+三氯化铈法制备2-脱氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰-D-呋喃
8核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 15. 0g(40mmol), 溶于200ml无水四氢呋喃中，加入三氯化铈七水合物15. 0g(40mmol)，和冰醋酸 7. 2g(120mmol)。N2气下冰盐浴冷却到-10°C以下，分批加入硼氢化钠1. 5g(40mmol)，控 温-5°C以下。约10分钟加完后于-5°C下继续搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加15ml INHCl破坏。用乙酸乙酯300ml稀释，依次用INHCl 150ml，水150ml，5% NaHCO3 150ml和 饱和盐水150ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物16. 5g，凉干得白色固体15. 3g， 收率100%。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含 量为83.8%，副产物2，2_ 二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量13.4%。实施例XIII 冰醋酸+三氯化铈法生产2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋 喃核糖2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II ) 40kg (106mol) 置于2000升反应釜中，抽入540kg四氢呋喃(含水量约0.5% )，加入三氯化铈七水合物 40kg(107mol)，和冰醋酸19kg(317mol)。N2气下搅拌均勻，通冰盐水冷却到-10°C以下。分 批加入硼氢化钠4kg(106mol)，控温-5°C以下。约60分钟加完后于_5°C下继续搅拌10分 钟，TLC显示反应完全。滴加40kg INHCl破坏，控温0°C以下。加完后用乙酸乙酯720kg 稀释，依次用INHCl 400kg,水400kg，5 % NaHCO3 400kg和饱和盐水400kg洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤，减压浓缩得油状物44kg。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲 酰-D-呋喃核糖(III)的含量为84. 2 %，副产物2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰氧基_1，4-戊二 醇(V )的含量13.2%。本品室温放置数日后固化，得白色固体41. 5kg，可不经纯化直接用于下步反应。产 物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的实际得量约为理论量的87%。实施例XIV 检测2-脱氧-2，2- 二氟_3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖(III)的HPLC 方法色谱条件色谱柱C18键合硅胶柱，250x4mm流动相0· 2% B8溶液(用磷酸调pH = 3. 0)乙氰=40 60检测波长230nm流速lml/min理论塔板数以产物(III )的α峰计算不低于2000测定方法取反应粗产物适量，用流动相配制成0. 5mg/ml的溶液，量取10 μ 1注入 色谱仪，记录4倍主峰保留时间，按面积归一化计算。
权利要求
一种制备吉西他滨中间体2 脱氧 2，2 二氟 3，5 二苯甲酰基 D 呋喃核糖(Ⅲ)的方法，包括将2 脱氧 2，2 二氟 3，5 二苯甲酰基 D 呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)还原为2 脱氧 2，2 二氟 3，5 二苯甲酰基 D 呋喃核糖(Ⅲ)，其特征是采用硼氢化钠为还原剂，并辅以冰醋酸。
2.如权利要求书1所述，硼氢化钠和2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核 糖酸内酯(II )的摩尔比为0.3-5.0 1，优选0.5-2.0 1，冰醋酸的用量为硼氢化钠的1-6倍，优选2-4倍摩尔。
3.一种制备吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III) 的方法，包括将2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II )还原为2-脱氧-2，2-二氟-3，5- 二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III)，其特征是采用硼氢化钠为还原 剂，并辅以Lewis酸。
4.如权利要求书3所述的方法，其特征是硼氢化钠和2-脱氧-2，2-二氟-3，5- 二苯甲 酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II )的摩尔比为0. 3-5. 0 1，优选0. 5-2. 0:1。Lewis酸的 用量为硼氢化钠的0. 1-3. 0倍，优选0. 3-1. 0倍摩尔。
5.如权利要求书4所述的方法，其特征是Lewis酸为三氯化铝，三氯化铈，氯化锂，氯化锌等。
6.一种制备吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III) 的方法，包括将2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(II )还原为 2-脱氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III)，其特征是在冰醋酸和Lewis酸 的共同存在下，采用硼氢化钠为还原剂。
7.如权利要求书6所述的方法，其特征是冰醋酸和Lewis酸的摩尔比为1-9 1，优选 2-6 1。
8.如权利要求书7所述的方法，其特征是Lewis酸为三氯化铈。
9.如权利要求1-8所述的方法，其特征是所选的溶剂为四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲 醚，缩乙二醇二甲醚等，优选四氢呋喃为溶剂。反应温度-70°C到溶剂沸点，优选-30°C到室
全文摘要
本发明公开了一种还原2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯来制备吉西他滨重要中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的方法。该方法以硼氢化钠为还原剂，辅以冰醋酸或Lewis酸或两者的结合。还原所得的产物纯度高，收率高。和其他方法相比具有试剂易得，操作简单安全之特点。
文档编号C07H1/00GK101899072SQ201010238488
公开日2010年12月1日 申请日期2010年7月23日 优先权日2010年7月23日
发明者张海成, 章玲丽, 邱玉峰, 黄道飞 申请人:宁波市天衡制药有限公司