专利名称：2－氰基－2,3－二氢化茚－1－酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及从相应的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮与氰化物盐反应制备2-氰基-2，3-二氢化茚-1-酮的改良方法。
2-氰基-2，3-二氢化茚-1-酮是文献如WO96/20151和WO95/29171中所述活性化合物的前体。
已知2-氰基-2，3-二氢化茚-1-酮和2-氰基-5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮可通过相应的2-溴代-2，3-二氢化茚-1-酮与氰化物盐反应得到。J.Am.Chem.Soc.66，220(1944)和67，1751(1945)中所述这些氰基-2，3-二氢化茚-1-酮的制备方法是，将2-溴代-2，3-二氢化茚-1-酮与2-溴-5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮分别与氰化钠或氰化钾、乙醇和水混合，将混合物加热回流。所得最高收率分别为52和73％。而且使用10倍摩尔过量的氰化物，后处理工作中涉及相当大的环保费用。
现已发现一种制备下式的2-氰基-2，3-二氢化茚-1-酮的方法，
其中X代表氢，卤素，甲基，三氟甲基或甲氧基，所述方法是由下式的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮开始
其中X的定义如对式(I)所述，和Hal代表氯或溴，通过与氰化物盐反应进行，其特征在于，先将氰化物盐溶于偶极非质子传递溶剂或可与水混溶的醚中进行装料，然后向该溶液中计量加入式(II)的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮。
卤素优选是氟，氯或溴。
式(I)和(II)中，X优选是氯，特别是在5或6位上的氯。式(II)中的Hal优选是氯。
适宜的氰化物盐为，例如，碱金属氰化物和四烷基铵氰化物。实例包括氰化钠，氰化钾，氰化锂，氰化铷，四乙基铵氰化物和四丁基铵氰化物。所用氰化物盐的量是，例如，每1mol式(II)化合物用1.5-6mol。优选的量是1.6-5mol，特别是1.8-3mol。
适宜的偶极非质子传递溶剂为，例如，N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酸三酰胺，四氢噻吩砜和乙腈，适宜的可与水混溶的醚为，例如，四氢呋喃和二甘醇二甲醚。优选的是二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。
每1mol氰化物盐，例如，可用200-2500ml偶极非质子传递溶剂或可与水混溶的醚。优选的是300-1500ml。
式(II)的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮优选是以溶解的形式每次少量地计量加到事先装入的氰化物盐的溶液中。2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮的适宜的溶剂同样为上面较详细地描述的偶极非质子传递溶剂和可与水混溶的醚。优选的是用溶解氰化物盐和制备2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮溶液时相同的溶剂。
此外，优选的是用10-30％重量的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮溶液，特别是15-25％重量。
氰化物盐溶液和/或2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮溶液如果适当可以含水。例如，基于溶剂计算，可含高达30％重量的水。优选的是2-10％。
本发明的方法如果适当可以加酸控制pH进行。高pH时，除了氰基取代卤素外，还具有发生卤化氢消除反应的危险。因此，最好是控制pH，适当的话，通过加入强酸控制pH，并保持pH在例如4-11，优选的是5-10。避免过量的酸化，因为这会使氰化物盐生成氰化氢。
可将酸例如照原样加到反应混合物中，但也可例如将酸与2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮或其溶液一起加到反应混合物中。
适宜的酸为，例如，中至强酸水溶液，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲酸和乙酸的水溶液。
本发明的方法可在，例如，10-70℃进行，优选的是20-60℃。
反应后的混合物可这样后处理，例如，冷却，减压蒸除存在的任何溶剂，剩下的结晶浆液与水混合，略微酸化，过滤生成的固体，用水洗涤。适当的话，生成的式(I)的2-氰基-2，3-二氢化茚-1-酮可进一步纯化，例如用有机溶剂重结晶。
用本发明的方法，用比已知方法少得多的氰化物，可以得到令人惊奇的95％高收率的式(I)的2-氰基-2，3-二氢化茚-1-酮。
实施例实施例1将10.4g氰化钠溶于100ml二甲基甲酰胺和6ml水的混合物中并预先装入。搅拌下，将该溶液加热至50℃，然后在60分钟内滴加20.4g2，5-二氯代-2，3-二氢化茚-1-酮溶于100ml二甲基甲酰胺的溶液，加毕，于50℃继续搅拌1小时。然后将混合物冷至室温，旋转蒸发除去溶剂。所得结晶浆液与200ml水混合，用10％重量的盐酸酸化至pH4.5。吸滤滤出固体，用水洗涤，用甲苯重结晶，在干燥箱内真空干燥。生成18.5g2-氰基5-氯代-2，3-二氢化茚-1-酮(产量理论产量的97％)。实施例2用2，6-二氯代-2，3-二氢化茚-1-酮代替2，5-二氯代-2，3-二氢化茚-1-酮重复实施例1。生成理论产量95.5％的2-氰基-6-氯代-2，3-二氢化茚-1-酮。实施例3(对照实施例)4.2g2，5-二氯代-2，3-二氢化茚-1-酮溶于140ml甲醇的溶液先与9.6g氰化钠，然后与足够的水混合直到生成均匀溶液。将该混合物在水浴上加热回流45分钟，然后冷至室温。加更多的水稀释后，用乙醚萃取混合物两次。剩下的水溶液用冷盐酸酸化。分离出粗品2-氰基-5-氯代-2，3-二氢化茚-1-酮，将其溶于氯仿。用Norit澄清溶液，随后用少量5％重量的氢氧化钠水溶液萃取，直到取样酸化后无沉淀为止。合并水层，酸化，生成2.85g产物，用甲苯重结晶，生成2.7g2-氰基-5-氯代-2，3-二氢化茚-1-酮(产量理论产量的70％)。
权利要求
1.制备下式的2-氰基-2，3-二氢化茚-1-酮的方法，
其中X代表氢，卤素，甲基，三氟甲基或甲氧基，该方法是由下式的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮开始
其中X的定义与式(I)中相同，和Hal代表氯或溴，通过与氰化物盐反应进行，其特征在于先将氰化物盐溶于偶极非质子传递溶剂中或与水混溶的醚中进行装料，再将式(II)的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮加到此溶液中。
2.权利要求1的方法，其特征在于，式中的X和Hal各自代表氯。
3.权利要求1-2的方法，其特征在于每摩尔式(II)化合物用1.6-6摩尔氰化物盐。
4.权利要求1-3的方法，其特征在于，所用偶极非质子传递溶剂或可与水混溶的醚为N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，六甲基膦三酰胺，四氢噻吩砜，乙腈，四氢呋喃或二甘醇二甲醚。
5.权利要求1-4的方法，其特征在于，将式(II)的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮以溶解的形式每次少量地加到预先装入的氰化物盐溶液中。
6.权利要求1-5的方法，其特征在于，所用式(II)的2-卤代-2，3-二氢化茚-1-酮为10-30％重量的溶液。
7.权利要求1-6的方法，其特征在于，基于溶剂计算，最多存在30％重量的水。
8.权利要求1-7的方法，其特征在于，通过加入强酸使pH维持在4-11。
9.权利要求1-8的方法，其特征在于，它是在10-70℃进行。
10.权利要求1-9的方法，其特征在于，反应完成后，将反应混合物冷却，减压除去存在的任何溶剂，剩下的结晶浆液与水混合，略微酸化，滤出固体，用水洗涤。
全文摘要
一种特别好的制备2－氰基－2,3－二氢化茚－1－酮的方法,该方法包括使2－卤代－2,3－二氢化茚－1－酮与氰化物盐反应,将氰化物盐溶于偶极非质子传递溶剂或可与水混溶的醚中,向该溶液中计量加入2－卤代－2,3－二氢化茚－1－酮。
文档编号C07C255/47GK1268114SQ98808570
公开日2000年9月27日 申请日期1998年8月13日 优先权日1997年8月25日
发明者J·科莫辛斯基, H·菲格, G·斯蒂芬 申请人:拜尔公司