专利名称：制备3－异色满酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种化学方法，更具体地说涉及制备可用于生产某些农用产品的3-异色满酮(isochromanone)的方法。
3-异色满酮是一种为人熟知的化合物并且在化学文献中具有大量有关其制备方法的描述。具体地说，WO 97/00850描述了一种方法，该方法包括在催化剂和氢卤化物俘获剂的存在下让邻二甲苯-α，α′-二卤化物在一有机溶剂中与一氧化碳和水反应并接着用酸处理。在该方法中，所述的氢卤化物俘获剂优选为无机碱。J.Org.Chem.58，1538-1545页和美国专利4713484描述了在钯催化的羰基化反应中胺的使用。但是，这些文献均涉及烯丙基磷酸酯和乙酸酯的烷氧基羰基化以及涉及羧酸盐的制备。
因此，本发明提供了一种制备3-异色满酮的改良方法，它包括在催化剂和位阻的胺碱的存在下让邻二甲苯-α，α′-二卤化物与一氧化碳在一种两相液体介质中接触，其中一相为水相而另一相为不与水溶混的相。
所述邻二甲苯-α，α′-二卤化物原料具有下面通式
式中X为卤原子诸如氯、溴或碘，特别是氯或溴。邻二甲苯-α，α′-二卤化物是一种特别适用的原料。
本发明的方法在一种两相液体介质中进行，一相包括水而另一相适合包括不与水溶混的有机溶剂。任何合适的与水不溶混的有机溶剂均可使用。例子有饱和烃或芳香烃或其卤化衍生物诸如氯化或氟化衍生物，例如二氯甲烷、甲苯或氯苯或氟苯。从产生观点来看二甲苯是特别适用的。当位阻碱为一种液体并且是不与水溶混的时候，其本身可用作所述溶剂而没有必要使用其它溶剂。可以这种方式使用的一种碱的例子是N，N-二异丙基乙胺。
然而，只要维持了至少存在两相并且其中一相是水相的条件，在所述两相液体介质中也可包括一种或多种其它与水不溶混的溶剂或与水混溶的溶剂。
水与水不溶混溶剂的适用的摩尔比率范围为1∶50到50∶1，优选为1∶1到10∶1并一般为1∶1到3∶1，例如约5∶2。
相对于邻二甲苯-α，α′-二卤化物原料的量来说，水通常是摩尔过量的。优选水与邻二甲苯-α，α′-二卤化物的摩尔比率范围为100∶1到1∶1，一般为20∶1到5∶1，例如约10∶1。
一氧化碳一般在大气压或在上至100大气压的压力如以1到10大气压分散到所述两相介质中。选择的压力取决于进行反应的设备和所需的反应速率和收率。
任何适合的羰基化催化剂均可用于本发明的方法中，特别是VIII族(第一、第二和第三三价原子)金属催化剂如钯、钴或铁催化剂。特别适用的是钯催化剂例如钯(O)和钯(II)催化剂，它可以是水溶性的也可以是不溶水的，可以载于一载体诸如炭、硅石或碳酸钙、聚合物或其它惰性固体上也可以不载于载体上。载体上的催化剂具有便于催化剂回收和循环使用的优点。配位体诸如三苯膦可与某些钯催化剂结合使用，或者用氢气或另一种适用的还原剂预还原所述催化剂可能是有益的。
膦配合物形式的适用的水溶性钯催化剂，例如由J.Kiji等人说明于1988年Chem.Lett.的957到960页。适用的水不溶性催化剂包括由L.Cassar等人在Organometallic Chem.，121(1976)，C55-56和DE-A-2526046以及X.Huang等人在Chem.&Ind.，3 Sep 1990，548中所述的双(三苯膦)钯二氯化物和四(三苯膦)钯(O)。钯(II)催化的羰基化反应也由V.Grushin等人在1993年12卷5期的Organometallics的1890到1901页进行了讨论。钯黑形式的载体上的羰基化催化剂的使用由T.Ito等人描述于1975年48卷7期2091到2094页的Bull.Chem.Soc.Japan中。可溶性三苯膦配位体/活性钯催化剂的使用由D.Bergbreiter等人描述于J.Mol.Catalysis，74(1992)的409到419页。适用的催化剂的典型例子有氯化钯。二氢四氯钯、四(三苯膦)钯(O)、二氯双(三苯膦)钯(II)、钯/炭、载于碳酸钙上的钯和MontrnorrilloniteTM上的钯。其它适用的催化剂和配位体(包括水溶性的催化剂和配位体)描述于WO 97/00850中。配位体的用量可达1000摩尔量的钯，适合的范围为1到200摩尔量的钯。所用的钯催化剂的量可以相当于0.000001到0.5摩尔量的邻二甲苯-，α′-二卤化物。
所述位阻胺碱通常具有至少两个脂族(优选分支的脂族)或环脂族基团或者其中N原子位于以导致所述N原子周围空间群集(stericcrowding)的方式取代的环脂族环或芳香环的位阻胺碱。一般其为低水溶性并且具有约10的共轭酸的pKa。因此，它可以是杂芳香碱诸如吡啶或取代的吡啶如2，6-二甲基吡啶。只要其具有足够的空间位阻，它也可以是一种仲胺。适合的仲胺的一个例子是2，2，6，6-四甲基哌啶。但是最好它为式R1R2R3N的叔胺，其中R1、R2和R3独立地为C1-10烷基(特别是C1-6烷基)、C3-6环烷基、芳基(特别是苯基以及吡啶基)或芳(C1-4)烷基(特别是苄基)，或者其中R1、R2和R3的两个或三个与其连接的氮原子结合一起而形成任选稠合和任选包含第二个环氮原子的一、二或三个5员、6员或7员脂环族环。
除非另加说明，所述烷基为直链或支链烷基并含1到10个碳原子、特别是1到6个碳原子并尤其是1到4个碳原子。例子有甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。环烷基基团包括3到6个碳原子并任选被C1-6烷基取代。例子有环己基、2-甲基环己基和2-乙基环己基。
适用的式R1R2R3N的叔胺的例子有N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、三乙胺、叔丁基二甲基胺、N，N-二异丙基甲胺、N，N-二异丙基异丁胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁胺、三正丁胺、N，N-二环己基甲胺、N，N-二环己基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷或2-或4-二甲基氨基吡啶。
相对于邻二甲苯-α，α′-二卤化物原料的量来说，所用的位阻胺碱通常是摩尔过量。优选胺与邻二甲苯-α，α′-二卤化物的摩尔比率范围为10∶1到1∶1、典型为5∶1到2∶1如4∶1到2.5∶1。
因为本方法在两相体系中进行，它可有利地包括一种相转移催化剂。术语“相转移催化剂”是指至少部分存在于第一(通常为有机的)相或被第一相润湿并能促进在第一相中的反应剂和它从第二(通常为水相但有时为固体)相转移到第一相的反应剂之间的反应的物质。反应后，所述相转移催化剂被释出供转移另外的反应剂之用。E.V.Dehmlow在1974年的Angewante Chemie(国际版)13卷3期170页述评了相转移催化剂。其它综述有JozefDockx在1973年Synthesis 441到456页的文章和C.M.Starks在1971年1月13日的JACS.93卷1期195到199页的文章。
适用的所述相转移催化剂为优选包含能使其可溶于有机相的大有机基团(通常为烷基或芳烷基)的季铵或季鏻盐。优选所述相催化剂为四烷基或芳烷基(如苄基)三烷基铵或季鏻盐，其中与每个氮或磷原子连接的碳原子的总数至少为4。70以上的数目并没有益处。特别优选所述数目在16到40的范围。
季铵盐的例子有四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、二(十六烷基)二甲基氯化铵、辛基三丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵(可从称为AliquatTM336商品获得)、苄基二甲基月桂基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、二月桂基二甲基氯化铵、四丁基溴化铵和二(二十烷基)二甲基氯化铵。季鏻盐的例子有十六烷基三丙基溴化鏻和三苯基乙基溴化鏻。其它适用的相转移催化剂包括各种冠醚和聚乙二醇。使用时，相转移催化剂的用量相当于0.001到0.5摩尔邻二甲苯-α，α′-二卤化物的量。
本方法可在20℃到120℃范围内任何适合的温度下进行，优选在60℃到100℃下进行，并一般在70℃到90℃如约70℃的温度下进行。
反应完成后，将反应混合物过滤并将水相和有机相分离。在水相中的3-异色满酮可通过溶剂提取如使用二氯甲烷和将溶剂蒸发来分离、在有机相中的3-异色满酮可通过加入碱的水溶液形成相应的羟酸来提取。分离水层并通过适合的pH调节来再生3-异色满酮。当钯催化剂可溶于有机相时，将有机层保留供循环及再使用。
当使用可溶于水相的钯催化剂时，分离有机相以分离3-异色满酮并将水相酸化以及将钯催化剂提取到有机溶剂中。通过用碱的水溶液提取有机层将钯催化剂回收用于循环及再使用。使用水溶性钯催化剂的这些两相羰基化方法由C.Kohlpaintner描述于J.Mol.Catalysis AChem.116(1997)的259到267页。
载于载体上的钯催化剂的使用具有可使用已知的工艺从反应混合物过滤而便于其循环及再使用的优点。
3-异色满酮特别可用作制备农用产品特别是strobilurin类型的杀真菌剂如EP-A-278595中所述的杀菌剂的中间体。
本发明通过下面实施例来说明，其中g＝克 ml＝毫升mmol＝毫摩尔 ℃＝摄氏度M＝摩尔 mP＝熔点gc＝气相色谱 rpm＝每分钟转数ODCX＝邻二甲苯-α，α′-二卤化物DCM＝二氯甲烷 MR＝摩尔比率Wt＝重量 Act＝实际Str＝强度 Ph3P＝三苯膦[(CH3)2CH]2NC2H5＝N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)(Ph3P)2PdCl2＝二氯双(三苯膦)钯(II)以‘巴(表压)’单位记录的压力为表压而非绝对压力。例如4巴(表压)等于5巴绝对压力。
实施例1到5使用下面的通用步骤。
将所有所列的物质装入到一个100ml圆底烧瓶中并以650rpm搅拌。在加热到70℃下将一氧化碳连续的气流吹泡通过反应混合物。将反应混合物维持在该温度并间隔取样以分析存在的邻二甲苯-α，α′-二卤化物和3-异色满酮的水平。
当判断反应完成时，将反应混合物通过一个3号烧结玻璃料漏斗过滤并将残渣用二甲苯(20ml)洗涤并有时用水(5ml)洗涤。分离滤液的水层和有机层。将水(25ml)加入到水层中沉淀出一种纯白色或粉红色固体物。将来自水层的产物用DCM(2×25ml)提取。漏斗残渣、有机层和水层以及DCM提取物的样品通过气相色谱分析定量。
实施例1(1％催化剂，2.2％Ph3P)
所有通过gc定重分析测得的3-异色满酮的总化学收率为68％。
实施例2(0.1％催化剂，50％Ph3P)<
>所有通过gc定量分析测得的3-异色满酮的总化学收率为51％。
实施例3(0.1％催化剂，10％Ph3P)<
>所有通过gc定量分析测得的3-异色满酮的总化学收率为37％。
实施例4(0.3％催化剂，25％Ph3P)
所有通过gc定量分析测得的3-异色满酮的总化学收率为67％。
实施例5(降低碱负荷)
所有通过gc定量分析测得的3-异色满酮的总化学收率为91％。
实施例6往一个100ml圆底烧瓶中装入邻二甲苯-α，α′-二氯化物(7.07g，0.0404mol)、N，N-二异丙基乙胺(21.4g，0.164mol)、二甲苯(17.16g，0.16mol)、去离子水(7.2g，0.4mol)、载于MontrnorrilloniteTM上的钯催化剂(0.2g，约0.04mmol)和三苯膦(0.26g，9.8×10-4mol)。通过注射器针头缓慢连续地将一氧化碳吹泡通过反应混合物。将反应混合物的温度升到70℃并在剧烈搅拌下在70℃保持30小时。通过样品的气相色谱定量分析表明原料峰面积不到1％而3-异色满酮的峰面积为51.2％。将反应混合物冷却到室温并过滤掉载于MontrnorrilloniteTM上的钯催化剂。分离滤液层，气相色谱定量分析表明36.8％产量的3-异色满酮在有机层中，5％产量的3-异色满酮在水层中。
实施例7往一个100ml圆底烧瓶中装入邻二甲苯-α，α′-二氯化物(7.07g，0.0404mol)、N，N-二异丙基乙胺(21.4g，0.164mol)、载于MontrnorrilloniteTM上的钯催化剂(2.0g，约0.4mmol)、二甲苯(17.16g，0.16mol)、去离子水(7.2g，0.4mol)和三苯膦(2.6g，9.8×10-3mol)并通过注射器针头将一氧化碳吹泡通入。将反应混合物的温度升到70℃并同时缓慢吹泡通入一氧化碳以及在70℃保持5小时。通过样品的气相色谱定量分析表明原料峰面积不到1％而3-异色满酮的峰面积为59.9％。20小时后将反应混合物冷却到室温并过滤掉载于MontrnorrilloniteTM上的钯催化剂。分离滤液层，气相色谱定量分析表明48％产量的3-异色满酮在有机层中，11.6％产量的3-异色满酮在水层中。
实施例8往一个100ml圆底烧瓶中装入邻二甲苯-α，α′-二氯化物(7.07g，0.0404mol)、N，N-二异丙基乙胺(21.4g，0.164mol)、从实施例7回收的载于MontrnorrilloniteTM上的钯催化剂(2.0g，1％)、二甲苯(17.16g，0.16mol)、去离子水(7.2g，0.4mol)和三苯膦(2.6g，9.8×10-3mol)。通过注射器针头将一氧化碳吹泡通过反应混合物并在缓慢连续地吹泡通入一氧化碳的情况下将混合物加热到70℃并剧烈搅拌20小时。气相色谱定量分析表明原料峰面积不到1％而3-异色满酮的峰面积为62％。将反应混合物冷却到室温并过滤掉载体上的钯催化剂。将滤液分离成有机相和水相、称重并对3-异色满酮进行气相色谱定量分析。结果表明47.7％产量的3-异色满酮在有机层中，11.7％产量的3-异色满酮在水层中。将过滤出的钯/MontrnorrilloniteTM固体物用于实施例9中。
实施例9使用来自实施例8的循环使用的钯/MontrnorrilloniteTM催化剂重复实施例8的步骤。20小时后的气相色谱定量分析表明原料峰面积不到1％而3-异色满酮的峰面积为44.1％。气相色谱定量分析表明有机相含48.6％产量的3-异色满酮而水相含7.5％产量的3-异色满酮。将过滤出的钯/MontrnorrilloniteTM固体物用于实施例10。
实施例10使用来自实施例9的循环使用的钯/MontrnorrilloniteTM催化剂重复实施例8的步骤。20小时后的气相色谱定量分析表明原料峰面积不到1％而3-异色满酮的峰面积为44.7％。气相色谱定量分析表明有机相含52.3％产量的3-异色满酮而水相含9.4％产量的3-异色满酮。
实施例11在搅拌下往一个100ml三颈圆底烧瓶中装入邻二甲苯-α，α′-二氯化物(7.10g，41mmol)、N，N-二异丙基乙胺(21.40g，164mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(286.3mg，0.4mmol)、水(7.2g，0.4mol)、二甲苯(20ml，160mmol)和三苯膦(238.4mg，0.9mmol)。真空脱气(×3)后，将稳定的一氧化碳流吹泡通过反应混合物并同时加热到70℃。在吹泡送入一氧化碳的情况下将反应混合物维持在70℃并剧烈搅拌(650rpm)24小时，然后采样进行气相色谱定量分析。分析表明3-异色满酮与原料峰面积百分比比率大于99∶1。将反应混合物冷却到环境温度、过滤并用二甲苯(10ml)洗涤。将滤液分离成有机相和水相。气相色谱分析得到的3-异色满酮的总定量收率(包括有机相和水相)为78.8％。
实施例12到21将邻二甲苯-α，α′-二氯化物(14.0g，0.08mol)、N，N-二异丙基乙胺(31.35g，0.24mol)、氯化钯(II)催化剂(0.148g，0.8mmol)、邻二甲苯(34.0g，0.32mol)、水(14.4g，0.8mol)和三苯膦(1.0g，4.0mmol)装入到一个300mlInconelTM压热器中。将容器用一氧化碳吹洗三次(在5巴(表压))后最终加压到约4巴(表压)。将反应器中的内容物快速搅拌(约900rpm)并加热到70℃。达到温度后，将反应混合物在维持约4巴(表压)的压力下在70℃搅拌3到4小时并注意一氧化碳的消耗速率。当不再观察到有一氧化碳消耗时，可判断反应基本完成。将反应混合物快速冷却到40℃以下并采样进行气相色谱分析测定原料的存在。
将水(33g)和氢氧化钠(27.4g，47％含量)一次性装入到敞开的压热器中，然后将压热器密封并在最终加压到1巴(表压)前用一氧化碳气体吹洗三次(在5巴(表压))。然后在约1到2巴(表压)(CO压力)下将反应混合物在60℃搅拌约1小时。然后将反应混合物转移到一个热分离器(在空气中)并在60℃下分离水相和有机相。将水相排出并通过在60℃小心地加入到二甲苯和浓盐酸的搅拌溶液(在空气中)中进一步处理。将混合物在60℃搅拌1小时后分离而得到废水流和含产物3-异色满酮的二甲苯溶液。将二甲苯溶液重新直接装入到反应器中循环用于实施例13。
除了将ODCX、三苯膦和水装入到含有从前实施例中循环的有机相的压热器中外，使用同样的方法进行实施例13到21。在九个‘循环的’实施例之间唯一的不同是在实施例17中加入了另外的N，N-二异丙基乙胺碱。3-异色满酮的收率如下实施例 收率(％)12 88.713 90.714 90.315 83.516 78.417*71.618 76.419 67.220 64.021 50.8*在该循环中加入了N，N-二异丙基乙胺(0.08mol)
实施例22将邻二甲苯-α，α′-二卤化物(14.7g，80mmol)、N，N-二异丙基乙胺(31.4g，240mmol)、液态二氢四氯钯(H2PdCL4)催化剂(0.3723g，0.8mmol)、邻二甲苯(34.0g，320mmol)、水(14.4g，800mmol)和三苯膦(0.93g，4.0mmol)装入到一个Parr压热器中。将该压热器用一氧化碳吹洗三次(在5巴(表压))后最终加压到约4巴(表压)。将反应混合物加热到70℃并在搅拌下维持在该温度4.5小时。将压力用一氧化碳维持在4巴(表压)。当不再观察到有一氧化碳消耗时，可判断反应完成。
将氢氧化钠溶液(60.3g，21％强度)装入到一个单独的经抽空并充有一氧化碳气体的带夹层反应器中。在加热到60℃的同时将一氧化碳吹泡通过所述苛性溶液。将Parr压热器抽空并且通过真空置换装入单独夹层容器中的氢氧化钠溶液。将混合物在60℃和1巴(表压)压力下搅拌1小时后将有机层(63.76g)和水层分离。将水层加入到邻二甲苯(42.5g)和浓盐酸(20.3g，36％强度)的搅拌混合物中。将该混合物在70℃搅拌一小时后分成有机层(50.72g二甲苯溶液)和水层(96.08g)。二甲苯溶液的分析表明3-异色满酮收率为76.42％(50.72g中17.84g 3-异色满酮)。
权利要求
1.一种制备3-异色满酮(3-isochromanone)的方法，它包括在催化剂和位阻的胺碱存在下让邻二甲苯-α，α′-二卤化物与一氧化碳在一种两相液体介质中接触，其中一相为水相并且另一相为不与水溶混的相。
2.按照权利要求1的方法，其中所述邻二甲苯-α，α′-二卤化物是邻二甲苯-α，α′-二氯化物。
3.按照权利要求1或2的方法，其中在所述两相介质中，一相含有水而另一相含有不与水溶混的溶剂。
4.按照权利要求3的方法，其中水与不与水溶混的溶剂的摩尔比率为1∶50到50∶1。
5.按照权利要求3的方法，其中水与邻二甲苯-α，α′-二卤化物的摩尔比率为100∶1到1∶1。
6.按照前述权利要求任一项的方法，其中所述胺碱是式R1R2R3N的胺，其中R1、R2和R3独立地为C1-10烷基、C3-6环烷基、芳基或芳(C1-4)烷基，或者其中R1、R2和R3的两个或三个与它们连接的氮原子结合一起而形成任选稠合和任选包含第二个环氮原子的一、二或三个5员、6员或7员脂环族环。
7.按照前述权利要求任一项的方法，其中胺碱与邻二甲苯-α，α′-二卤化物的摩尔比率为10∶1到1∶1。
8.按照前述权利要求任一项的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。
9.按照前述权利要求任一项的方法，其中所述催化剂的量以邻二甲苯-α，α′-二卤化物的0.000001到0.5的摩尔量存在。
10.按照前述权利要求任一项的方法，其中存在一种相转移催化剂。
11.按照前述权利要求任一项的方法，该方法在20℃到200℃的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及在催化剂和位阻的胺碱的存在下,通过邻二甲苯－α,α’－二卤化物与一氧化碳在一种两相液体介质中接触,其中一相为水相并且另一相为不与水溶混的相,制备3－异色满酮。
文档编号C07D311/76GK1268131SQ98808428
公开日2000年9月27日 申请日期1998年7月28日 优先权日1997年8月26日
发明者R·V·H·琼斯, D·J·里奇, H·S·R·麦坎, R·菲尔豪泽, K·科尔米克, J·A·怀特 申请人:曾尼卡有限公司