专利名称：一种3－甲基－7,8－二羟基异色满酮－4的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，涉及一种新颖天然产物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法。
背景技术：
本发明人在前期对香蕉皮的研究中发现，其提取有效部位具有降压活性，见专利CN1857530A。
本发明人在对香蕉皮药用部位的进一步研究中提取分离到一个新的有效成分3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4，结构式如下 在对化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的药理试验中发现，其具有良好的抗高血压活性，降压效果与卡托普利相当，见专利(申请号)200710019203.5。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的化学合成方法。
本发明合成方法以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸(I)为原料，经酯化反应得到2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)，再将化合物II溴代得到2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)，化合物III与乳酸乙酯发生醚化发应，得到2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)，化合物IV直接经dieckmann缩合反应得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)，或者将化合物IV先水解成2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(VII)，再经分子内perkin缩合得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)。最后脱甲基得到目标化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(VI)。
本发明方法所述2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)采取常规的酯化反应制备，以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸(I)为原料，乙醇为溶剂，催化剂可以为氯化亚砜、浓硫酸或对甲苯磺酸，反应温度可在室温与乙醇沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间1小时至24小时。
本发明方法所述2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)的制备采用常规的溴化方法，以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)为原料，溶剂可以为四氯化碳、氯仿或二氯甲烷，反应试剂为溴素或NBS，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至12小时，引发剂可以为偶氮二异丁腈(ABIN)、过氧苯甲酰(BPO)或直接用光引发。
本发明方法所述2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)的制备采用常规的醚化方法，以2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)和乳酸乙酯为原料，反应使用的溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO、HMPT或液氨，使用的反应试剂可以为无水碳酸钾、无水氟化钾、甲醇钠、乙醇钠、钠、氢化钠或氨基钠，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至24小时。
本发明方法所述3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)是以2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)为原料，经dieckmann缩合反应制备。所用碱性试剂可以为钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或氨基钠，反应溶剂可以为苯或甲苯，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为4小时至24小时。成环后再经常规的水解脱羧得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，使用的碱可以为NaOH或KOH，溶剂为甲醇、乙醇、水或前三者的混合溶液。反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为1小时至24小时。
本发明方法所述2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(VII)，是以2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)在碱性条件下水解反应制备。使用的碱可以为NaOH或KOH，溶剂为甲醇、乙醇、水或前三者的混合溶液。反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为4小时至24小时。
本发明方法所述3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)的另-种缩合方法采用常规的分子内perkin缩合反应制备，以2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(VII)为原料，使用的溶剂为乙酸酐，所用试剂为乙酸钾、三乙胺或吡啶，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至48小时。
本发明方法所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(VI)的制备，是由3-甲基-7，8二甲氧基异色满酮-4(V)脱除甲基得到。使用的试剂为无机酸如氢溴酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸，或者用路易斯酸如三氯化铝、三溴化硼或三氟化硼，溶剂可以为硝基苯、二硫化碳、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃，或直接以无机酸为溶剂，反应温度可在0℃与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为1小时至12小时。
具体实施例方式
下面的具体实施例可更详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例12-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)的制备2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸19.6g，溶于200mL无水乙醇，冰浴条件下滴加SOCl217.5g，滴加完毕后，渐升温至回流，反应1小时后结束，蒸尽溶剂，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯19.5g，浅黄色油状物，收率87.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm1.38(t，3H，J＝6.6Hz，-CH3)，2.01(s，3H，Ar-CH3)，3.93(s，3H，-OCH3)，3.96(s，3H，-OCH3)，4.38(q，2H，J＝6.6Hz，-CH2-)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)MS(ESI m/z)[M+H]+225实施例22-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)的制备
2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯16.8g，溶于200mLCCl4，加入NBS17.8g，加入少许BPO引发，微沸回流，5小时后结束反应，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得浅黄色固体2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯16.1g，收率70.9％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm1.40(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，3.93(s，3H，-OCH3)，3.96(s，3H，-OCH3)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)，5.12(s，2H，-CH2Br)，6.93(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.84(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)MS(ESI m/z)[M+H]+304实施例32-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)的制备4.3g乳酸乙酯溶于60mL DMF，加入5.0g K2CO3后，室温搅拌，滴加溶于40mL DMF的10.1g2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯，6小时后结束反应，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得无色油状物2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯9.4g，收率82.9％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm1.25(d，3H，J＝6.9Hz，-CH3)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，4.08(q，1H，J＝6.9Hz-CH-)，4.22(q，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)，4.86(d，1H，J＝10.6 Hz-CH2-)，5.11(d，1H，J＝10.6Hz，-CH2-)，6.87(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)1MS(ESI m/z)[M+H]+341实施例43-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)的制备(dieckmann缩合)在100mL干燥甲苯中加入4.6g金属钠，在110℃下滴加溶解于30mL干燥甲苯的2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯6.8g，加热回流10小时，冷却至室温，加入50mL10％乙酸溶液，分出甲苯层，酸层用乙醚萃取3次，每次40mL，减压蒸除溶剂，将所得浓缩物溶解于50mL含有5g氢氧化钠的75％的乙醇溶液，加热回流2小时，析出大量沉淀，除去溶剂后加水分解固体，乙醚提取混合物，提取液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得白色固体3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4 2.58g，mp 121～122℃，收率58.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm1.50(d，3H，J＝6.6Hz，-CH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.95(s，3H，-OCH3)，4.19(q，1H，J＝6.6Hz，-CH-)，4.79(d，1H，J＝15.9Hz，-CH2-)，5.13(d，1H，J＝15.9Hz，-CH2-)，6.95(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.83(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)1MS(ESI，m/z)[M+H]+223，[M+Na]+245IR(KBr)，cm-12991，2979，2963，2937，2844，2826，1693，1597，1580，1494，1454，1358，1288，1272，1126，1079实施例52-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(VII)的制备6.80g 2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)，加入200mL含有20gKOH的50％乙醇溶液，回流3小时，再减压浓缩至无乙醇，用2N的盐酸调pH值至1，乙醚萃取，每次100mL，萃取3次，合并乙醚液，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体2-(2，3-二甲氧基苄氧基)丙酸4.43g，收率78.0％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm1.36(d，3H，J＝6.9Hz，-CH3)，3.86(S，3H，-OCH3)，3.97(S，3H，-OCH3)，4.24(q，1H，J＝6.9Hz-CH-)，5.75(s，2H，-CH2-)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)MS(ESI m/z)[M-H]-283实施例63-甲基-7，8-二甲氧异色满酮-4(V)的制备(perkin缩合)2.84g2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸溶于40mL乙酸酐，加入3.92g乙酸钾，搅拌回流12小时，反应结束后将反应液倾入冰冷的2N的稀盐酸中，用乙醚萃取，每次50mL，萃取2次，合并乙醚液，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水萃洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得白色固体3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4 1.39g，mp 121～122℃，收率62.6％。
1H-NMR，MS，IR结果与实施例4一致。
实施例73-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(VI)的制备2.22g 3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4溶于25mL苯，分次加入5gAlCl3，加热回流3小时后，将反应液倾入2N的冰冷的稀盐酸中，分出有机层，水层用乙醚萃取，每次10mL，萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩后，硅胶柱层析，石油醚-丙酮(4∶1)洗脱，得白色固体3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-41.07g，收率55.1％，mp174～176℃(分解)。
1H-NMR(CD3COCD3)δ，ppm1.38(d，3H，J＝6.2Hz，-CH3)，4.18(q，1H，J＝6.2Hz，-CH-)，4.75(d，1H，J＝15.5Hz，-CH2-)，5.03(d，1H，J＝15.5Hz，-CH2-)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)MS(ESI m/z)[M-H]-193IR(KBr)，cm-13432，3428，1664，1613，2987，2844，1558，1480，1450，1394，1363，1306，1277，1256，1216，1179，1120，1074，951，908，825，788。
权利要求
1.一种3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经酯化反应得到2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯，再溴代得到2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯，然后与乳酸乙酯发生醚化发应，得到2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯，再经dieckmann缩合反应得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，或者将2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯先水解成2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸，再经分子内perkin缩合反应得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，最后脱甲基得到3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4。
2.根据权利要求1所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成，是以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸为原料的酯化反应，催化剂为氯化亚砜、浓硫酸或对甲苯磺酸，反应温度为在室温与乙醇沸腾温度之间的合适温度，反应时间1小时至24小时。
3.根据权利要求1所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成，是以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯为原料的溴化反应，溶剂为四氯化碳、氯仿或二氯甲烷，反应试剂为溴素或NBS，反应温度为在室温与所用溶剂的沸腾温度之间的合适温度，反应时间为2小时至12小时，引发剂为偶氮二异丁腈、过氧苯甲酰或直接用光引发。
4.根据权利要求1所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯的合成，是以2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯和乳酸乙酯为原料的醚化反应，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO、HMPT或液氨，使用的吸酸剂为无水碳酸钾、无水氟化钾、甲醇钠、乙醇钠、钠、氢化钠或氨基钠，反应温度为在室温与所用溶剂的沸腾温度之间的合适温度，反应时间为2小时至24小时。
5.根据权利要求1所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的合成，是以2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯为原料的dieckmann缩合反应，所用碱性试剂为钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或氨基钠，反应溶剂为苯或甲苯，反应温度为在室温与所用溶剂的沸腾温度之间的合适温度，反应时间为4小时至24小时；成环后再经水解脱羧得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，使用的碱为NaOH或KOH，溶剂为甲醇、乙醇、水或前三者的混合溶液，反应温度为在室温与所用溶剂的沸腾温度之间的合适温度，反应时间为1小时至24小时。
6.根据权利要求1所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸的合成，是以2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯为原料的水解反应，使用的碱为NaOH或KOH，溶剂为甲醇、乙醇、水或前三者的混合溶液，反应温度为在室温与所用溶剂的沸腾温度之间的合适温度，反应时间为4小时至24小时。
7.根据权利要求1所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4的合成，是以2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸为原料的分子内perkin缩合反应，反应溶剂为乙酸酐，反应试剂为乙酸钾、三乙胺或吡啶，反应温度为在室温与所用溶剂的沸腾温度之间的合适温度，反应时间为2小时至48小时。
8.根据权利要求1所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法，其特征是3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成，是将3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4脱除甲基，使用的试剂为无机酸或路易斯酸，溶剂为硝基苯、二硫化碳、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氢呋喃，反应温度为在0℃与所用溶剂的沸腾温度之间的合适温度，反应时间为1小时至12小时。
9.根据权利要求8所述的无机酸是指氢溴酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸。
10.根据权利要求8所述的路易斯酸是指三氯化铝、三溴化硼或三氟化硼。
全文摘要
本发明涉及一种新颖天然产物3－甲基－7，8－二羟基异色满酮－4的合成方法。本发明以2－甲基－3，4－二甲氧基苯甲酸为原料，经酯化反应得到2－甲基－3，4－二甲氧基苯甲酸乙酯，再溴代得到2－(溴甲基)－3，4－二甲氧基苯甲酸乙酯，然后与乳酸乙酯发生醚化发应，得到2－((1－乙氧基－1－氧代－丙烷－2)－氧甲基－3，4－二甲氧基－苯甲酸乙酯，再经dieckmann缩合反应得到3－甲基－7，8－二甲氧基异色满酮－4，或者将2－((1－乙氧基－1－氧代－丙烷－2)－氧甲基－3，4－二甲氧基－苯甲酸乙酯先水解成2－((1－羧基乙氧基)甲基)－3，4－二甲氧基苯甲酸，再经分子内perkin缩合得到3－甲基－7，8－二甲氧基异色满酮－4，最后脱甲基得目标化合物3－甲基－7，8－二羟基异色满酮－4。
文档编号C07D311/76GK101016289SQ20071002046
公开日2007年8月15日 申请日期2007年3月1日 优先权日2007年3月1日
发明者吴晓明, 黄文龙, 钱海, 刘洁, 徐进宜, 叶文才, 饶光玲, 傅继华 申请人:中国药科大学