专利名称：制备2,4,5-三氟苯乙酸的新方法
技术领域：
本发明涉及医药化工中间体的制备方法，具体涉及一种医药化工中间体2,4,5-三氣苯乙 酸的制备方法背景技术2,4,5-三氟苯乙酸是一个重要的医药化工中间体，用于合成治疗II型糖尿病的药物 sitag卩ptin (商品名JANUVIA )(见WO2004085378, WO20040肪661, WO2004087650 )。 Sitagliptin是Merck公司最新上市的首个DPP-IV抑制剂，其治疗糖尿病的疗效优异，副作用 小，安全性和耐受性好，可望近期成为重磅炸弹级药物。美国专利(US20040068141 )报道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，在碱性 条件下发生取代反应后，水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该路线的反应条件要求较高，不适合工业化生产。合成路线如下<formula>formula see original document page 3</formula>美国专利(US20040077901 )报道了同样以2,4,5-三氟溴苯原料，与金属瓶应制成格 氏试剂后，和烯丙基溴发生取代，得到1-(2-烯丙基)-2，4，5-三氟苯.1-(2-烯丙基)-2,4,5-三氟苯，在催化剂RuCl3和氧化剂NalCU的存在下，被氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。该路线 对无水的要求较高，不适合工业化生产，此外，催化剂RuCl3和氧化剂Nal04的价格也较高' 合成路线如下CH2C02H中国专利(公开号CN1749232)报道了以1，2,4-三氟苯为原料，经过氯甲基化、氛化、 水解得到2,4,5-三氟笨乙酸。该工艺使用了剧毒的氛化钠，在工业化生产中具有一定的安全 隐患。合成路线如下>、氣曱基化 <A^CH2a 氛化 ^4^CH2CN水解 ^^CH2C02H发明内容本发明的目的在于提供制备2,4,5-三氟苯乙酸的一个新的工艺路线，旨在克服以上合成 工艺中的缺点、降低成本、使之操作简便、安全、更适合工业化生产。本发明以1,2,4-三氟苯为原料，经过傅克乙酰化、WiHegeroc鍵-Kincller反应、水解得到 2,4，5-三氟苯乙酸。合成路线如下.CH2C02H具体合成步骤详述如下(1) 2，4,5-三氟苯乙酮的制备以1，2,4-三氟苯为原料，在Lewis酸的存在下，与乙酰 化试剂经傅克反应得到2,4,5-三氟苯乙酮。Lewis酸选自以下试剂三氯化铝、三氟化硼、 二氯化锌、四氯化锡、三氟曱磧酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸等，优选为三氯化铝。乙酰化试 剂选自以下试剂乙酸酐、乙酰氯、乙酸和乙酸酯，优选为乙跣氯。(2) 硫代2，4，5-三氟苯乙酸跣胺的制备2，4，5-三氟苯乙酮与硫、伯(仲)胺或其盐、 醋酸钠在有机溶剂中一起共热得到硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺。伯(仲)胺选自NHRiR2(Ri, R2 = H, d—8的烷基)和吗啉等，优选为二曱胺盐酸盐；有机溶剂选自W，W-二甲基甲跌胺、A/，A/-二甲基乙酰胺和吡啶等，优选为/V，/V-二甲基曱酖胺；共热的温度为50°C至回流温度，优选 为90°C~110°C。(3) 2,4,5-三氟苯乙酸的制备硫代2，4,5-三氟苯乙酸酖胺在碱性或酸性水溶液中共热， 得到2,4,5-三氟苯乙酸。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钟等无机碱，酸选自盐 酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸等无机酸，优选为氢氧化钠或氬氣化钾碱性水溶液；共热的温度 为50°C至回流温度，优选为90°C至回流温度。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或 改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。 实施例1: 2,4，5-三氣苯乙胡的制备在反应釜中加入1摩尔的1,2,4-三氟苯原料和2.5摩尔的三氯化铝，开启搅拌.控制温 度不超过40。C的情况下，滴加2.5摩尔的乙酰氯。滴加完毕后，慢慢升温至100~110°C, TLC检测反应，直至1,2,4-三氟苯原料点消失。反应结束后，将反应液加入到水水混合物中， 搅拌，静置分层。分出有树目，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后蒸干溶剂得到黄 色至深黄色油状物，收率93%。该油状物不用纯化，直接用于下一步反应。实施例2:磕代2，4，S-三氟苯乙酸醜胺的制备在反应釜中加入1摩尔的2，4，5-三氟苯乙鹏、1.5摩尔的*充、1.5摩尔的二曱胺盐酸盐和 1.5摩尔的醋酸钠于400 mL的A/,W-二曱基甲酰胺中，开启搅拌。慢慢加热到100°C,反应3~4小时，TLC检测反应，直至2,4，5-三氟苯乙酮原料点消失。将反应液倒入水水混合物中， 过滤，滤饼用水洗涤，乙醇重结晶，得硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺，收率90%。实施例3: 2,4,5-三氣苯乙酸的制备将1摩尔的硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺加入到70%乙醇(1 L)^ 50%氩氧化钠溶液(200 mL)組成的混合溶剂中，开启搅拌，加热至回流，反应4~5小时，TLC检测反应，直至原 料点消失。反应结束后，过滤，滤液加水适量，用稀盐酸调节pH-1~2,析出固体，抽滤， 得2，4，5-三氟苯乙酸粗品。粗品用60%乙醇重结晶，得2，4，5-三氟苯乙酸精品，收率80%。
权利要求
1. 本发明涉及一种医药中间体2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。其特征在于，本方法以1，2，4-三氟苯为原料，经过傅克乙酰化、Willegerodt-Kindler反应、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸(最终产品的含量＞99.9％)。该合成新工艺简洁高效、条件温和、操作安全，适合工业化生产。具体步骤为(1)以1，2，4-三氟苯为原料，在Lewis酸的存在下，经傅克乙酰化反应得到2，4，5-三氟苯乙酮；(2)2，4，5-三氟苯乙酮经Willegerodt-Kindler反应得到硫代2，4，5-三氟苯乙酸酰胺；(3)硫代2，4，5-三氟苯乙酸酰胺，在酸性或碱性条件下，水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。
2、 根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，反应步骤(1)中， 在Lewis酸的存在下，1,2，4-三氟苯与乙酖化试剂经傅克反应得到2，4，5-三氣苯乙酮。 Lewis酸选自以下试剂三氯化铝、三氟化硼、二氯化锌、四氯化锡、三氟曱橫酸、硫酸、 磷酸、多聚磷酸等。乙酰化试剂选自以下试剂乙酸酐、乙酰氯、乙酸和乙酸酯。
3、 根据权利要求2所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，Lewis酸为三氯化铝， 乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。
4、 根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，反应步骤(2)中， 2,4,5-三氟苯乙酮与硫、伯(仲)胺或其盐、醋酸钠在有机溶刑中一起共热得到硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺。伯(仲)胺选自NHRiRs (A, R2 - H， C1HJ的烷基)和吗啉等；有机溶剂 选自W,W-二甲基甲酰胺、A/,W-二曱基乙酰胺和吡啶等；共热的温度为50°()至回流温度。
5、 根据权利要求4所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，反应步猓(2)中伯 (仲)胺或其盐为二甲胺盐酸盐，有机溶剂为//，//-二甲基甲酰胺，共热的温度为90°C~110。C。
6、 根据权利要求1所述的2，4,5-三氟笨乙酸的制备方法，其特征在于，反应步骤(3)中， 硫代2,4,5-三氟苯乙酸跣胺在碱性或酸性水溶液中共热，得到2，4,5-三氣苯乙酸.碱选自 氬氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸等 无机酸；共热的温度为50°0至回流温度。
7、 根据权利要求6所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，反应步骤(3)中硫 代2，4,5-三氟苯乙酸酰胺在碱性水溶液中共热，得到2,4,5-三象苯乙酸，碱为氢氧化钠或 氢氧化钟，共热的温度为90。C至回流温度。
全文摘要
本发明涉及一种医药中间体2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。本方法以1，2，4-三氟苯为原料，经过傅克乙酰化、Willegerodt-Kindler反应、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸(最终产品的含量＞99.9％)。该合成新工艺简洁高效、反应条件温和、操作安全，适合工业化生产。
文档编号C07C57/00GK101244994SQ20071002033
公开日2008年8月20日 申请日期2007年2月14日 优先权日2007年2月14日
发明者夏正君, 王思清, 龙 蒋, 陈再新, 锋 陶 申请人:常州亚邦制药有限公司;常州市亚邦医药研究所有限公司