专利名称：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗糖尿病药物西他列汀的中间体2，4，5-三氟苯乙酸的合成方法。
背景技术：
2，4，5-三氟苯乙酸是合成抗糖尿病药物西他列汀(sitagliptin)的重要中间体。西他列汀为2006年由美国Merck公司首先开发上市的新型糖尿病治疗药物，主要 用于II型糖尿病的治疗。由于其独特的作用机制和良好的疗效，西他列汀已成为目前最畅销的抗糖尿病药物，市场销售额超过20亿美元。2，4，5-三氟苯乙酸是西他列汀的关键中间体，文献报道的主要合成路线如下1.中国专利CN 1749232/CN 101659611报道1，2，4-三氟苯与多聚甲醛及氯化剂反应得到2，4，5-三氟氯苄，再与氰化物进行氰化反应，最后经酸性或碱性回流水解制得2，4，5-三氟苯乙酸，反应式如下
rY^I 勵·滅V 更-CM rYYa<,€N_ Fy^yCH5COOII
r 人人F 辑《<%一 f 人人F2) Ha " p A>.Af
该路线步骤多，收率低，污染大，采用剧毒氰化钠存在严重安全隐患。2.中国专利CN 101092345报道同样以1，2，4-三氟苯与多聚甲醛及氯化剂反应得到2，4，5-三氟氯苄，然后在催化剂作用下与一氧化碳反应得到2，4，5-三氟苯乙酸，反应式如下
该工艺使用的催化剂四羰基钴盐价格高昂不易得，一氧化碳剧毒，需要高压反应设备等，工业化存在较大的难度。3.中国专利 CN 101823952/CN 101429115 报道 2，4，5_ 三氟氯苄或 2，4，5_ 三氟
溴苄，在无水有机溶剂中与金属镁作用制得2，4，5-三氟苄基格氏试剂，再与二氧化碳反应，酸化提取后得到2，4，5-三氟苯乙酸，反应式如下
F、p... ,CHsX
'f DMgTTHF F ,- CHsCOOH
2) CO2 3) HCl F ,、■人 f
X = ClorBr
该路线所用原料不易得，格氏反应条件要求苛刻，工业化难度较大。
4.中国专利CN 101244994报道以1，2,4-三氟苯为原料，经傅克酰化、Willgerodt-Kindler重排和水解等步骤制得2，4, 5-三氟苯乙酸,反应式如下
权利要求
1.一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是由以下四个反应步骤组成 A.2，4，5-三氟硝基苯(I)与丙二酸二乙酯缩合制备2，5- 二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II); B.二元酯的水解、酸化和脱羧反应； C.硝基的还原反应； D.氨基的重氮化氟化反应； 所述四个步骤依次按照A、B、C、D的顺序进行，或者依次按照A、C、B、D的顺序进行，或者依次按照A、C、D、B的顺序进行。
2.如权利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是2，4，5-三氟硝基苯(I)与丙二酸二乙酯缩合采用的强碱是氢氧化钠，或者是氢氧化钾，或者是甲醇钠。
3.如权利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是硝基的还原反应采用化学还原法或催化氢化法或者催化转移氢化法。
4.如权利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是硝基的还原反应采用化学还原法时，采用铁粉法或水合肼/氯化铁法。
5.如权利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是硝基的还原反应采用催化氢化法时，采用钯/炭为催化剂的方法。
6.如权利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是硝基的还原反应采用催化氢化法时，采用雷尼镍为催化剂的方法。
7.如权利要求3所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是硝基的还原反应采用催化转移氢化法时，采用钯/炭为催化剂的方法。
8.如权利要求7所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是硝基的还原反应采用催化转移氢化法，且采用钯/炭为催化剂时，采用水合肼、甲酸衍生物、次亚膦酸盐、环己醇、异丙醇、环己二烯等。
9.如权利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是与2，4，5-三氟硝基苯(I)缩合的丙二酸二乙酯可以是类似作用的其它化合物，包括丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二苯酯、氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸丙酯、氰乙酸丁酯、丙二月青等。
10.如权利要求1所述2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是合成路线为以.2，4，5-三氟硝基苯(I)为原料，与丙二酸二乙酯在强碱氢氧化钠的作用下缩合得到2，5- 二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II)，再经水解、酸化、脱羧得到2，5-二氟-4-硝基苯乙酸(III)，再经催化氢化制得2，5-二氟-4-氨基苯乙酸(IV)，最后经重氮化氟化制得.2，4，5-三氟苯乙酸；中间体2，5- 二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II)也可先经催化氢化合成2，5- 二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯(V)，再经水解、酸化、脱羧得到2，5- 二氟-4-氨基苯乙酸(IV);中间体2，5- 二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯(V)还可先经重氮化氟化制备.2，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯(VI)，再经水解、酸化、脱羧制备2，4，5-三氟苯乙酸。
全文摘要
本发明公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是由下述四个反应步骤组成A.2,4,5-三氟硝基苯(I)与丙二酸二乙酯缩合制备2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯(II)的反应，B.二元酯的水解、酸化和脱羧反应，C.硝基的还原反应，D.氨基的重氮化氟化反应，所述四个反应步骤可以依次按照A、B、C、D，或者A、C、B、D，或者A、C、D、B的顺序进行。本发明是利用2,4,5-三氟硝基苯(I)中硝基对位氟的高取代活性，使得2,4,5-三氟硝基苯(I)与丙二酸二乙酯的缩合容易进行，所用原料2,4,5-三氟硝基苯(I)价廉易得，也很容易从2,4-二氯氟苯经硝化和氟化两步反应制备。同现有技术相比，本发明具有原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低等特点，比较适合于工业化生产。
文档编号C07C57/58GK103012111SQ20121033507
公开日2013年4月3日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者郑土才, 吾国强, 吕延文 申请人:衢州学院