专利名称：盐酸小檗碱的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药原料药的制备方法，具体涉及一种广谱抗菌素盐酸小檗碱的制备方法。
背景技术：
盐酸小檗碱为一种临床上广泛使用的抗菌药物，又名盐酸黄连素。盐酸小檗碱的抗菌谦 广，对多种革兰氏阳性及阴性菌均具抑制作用，其中对痢疾杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球 菌、链球菌、伤寒杆菌、白喉杆菌、霍乱孤菌、脑膜炎奈瑟菌、志贺菌属等具有较强抑制作 用，对阿米巴原虫也有一定作用。临床上主要用于细菌性痢疾杆菌以及其他肠道感染。小檗 碱可从黄连等植物中提取得到，但因受植物资源的限制，化学全合成小檗碱的研究工作具有 很髙的经济价值。虽然目前化学法全合成盐酸小檗碱的工艺已经进入工业化生产，但工艺路 线较长、生产成本较高。为了进一步降低盐酸小檗碱的生产成本，我们一直在研究开发盐酸 小檗碱新的合成工艺。1912年，Pictet和Gams就已经报道了小檗碱的全合成路线，该路线以胡椒乙胺和3,4-二曱氧基苯乙酸为原料，经过制备酰氯、缩合、脱水环合、还原、环合和氧化得到小檗碱(Ser-， 1912,44，2480~2485.)。合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>该路线在成环过程中需要的步骤较长，且在第二个成环反应中，选择性较差。所以该路 线总收率较低，成扣欧高。1980年，国家医药管理总局出版的《全国原料药工艺汇编》报道了较成熟的小檗碱合成 工艺。工艺路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>该工艺以胡椒环为原料，Pictet和Gams的路线简洁高效.东北制药总厂也报道了相用的路线(ZL 01106089.1 )，但该工艺在成环过程中，使用了铜催化剂，导致反应后需^fc脱 铜处理，操作不便，且成本较高。发明内容本发明的目的在于提供制备盐酸小檗碱的一个新的工艺路线，旨在克服以上合成工艺中 的缺点，降低成本、使之操作简便、更适合工业化生产。本发明是以市场上易得的2,3-二曱氧基苯曱醇和胡椒乙胺为原料，共经过六步反应来制 备盐酸小檗碱。详细制备方法如下(1) 1-(烷氧甲基)-2,3-二甲氧基笨(H)的制备2,3-二甲氧基苯曱醇(I)溶于权利要 求2所述的溶剂中，加入碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡咬等)和烷基化试剂，在 30 100。C下，反应直至原料点消失。水洗、酸-絲，分出有沖M目，蒸干溶剂，得1-(烷氧甲 基)-2,3-二曱氧基苯。2，3-二甲氣基苯曱醇、碱、烷基化试剂的摩尔比为1: 1.0~2.0: 1.0~2.0。(2 )2-(烷氧甲基)-3,4-二曱|^氟化爷(III)的制备1-(烷氧甲基)-2,3-二曱lL^笨(H) 溶于权利要求3所迷的溶剂中，在0 50。C下，滴加三聚甲醛或多聚甲搭的盐酸溶液。滴加 完毕后，保持溶液在0-50。C,继续搅拌反应直至原料点消失。水洗、碱洗后，分出有W目， 蒸千溶剂，得2-(烷氧甲基)-3，4-二曱氧基氯化苄。1-(烷氧曱基)-2,3-二曱氧基苯、曱醛、盐 酸的摩尔比为1: 1.0-1.8: 1.8~2.8。(3) 2-(烷氣甲基)-3,4-二曱氧基苯乙腈(IV)的制备2-(烷氧曱基)-3,4-二曱氧基氯 化节(IH)溶于鹵代烃或(取代)笨溶剂中，加入水和氰化钠或氛化钾，以及相转移催化剂(如四丁基淡化铵等)，在30 100。C下，搅拌反应，直至原料点消失。分出7jc相，有才M目用 7K、稀盐酸溶液洗涤，蒸干后得到的2-(烷氧曱基)-3，4_二甲氣基笨乙腈。2-(烷氧曱基)-3，4-二甲氧基氯化苄、氰化钠或氛化钾、相转移催化剂的摩尔比为1: 1.0~2.0: 0.05~0.2。(4) 2-(烷氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯(V)的制备2-(烷氧甲基)-3,4-二甲緣笨 乙腈(IV)溶于甲醇或乙醇中，加入无机酸催化剂，回流条件下，反应直至原料点消失。蒸 干溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，水洗、碱洗后，分出有^W目，蒸千溶剂，得2-(烷氧曱基)-3，4-二甲錄苯乙酸酯。2-(烷氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙腈、无机酸催化剂、甲醇或乙醇的摩尔 比为1: 0.05~0.2: 10~20。(5) W-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二曱絲苯曱酰胺(VI)的制备2-(坑氣曱基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯(V)和胡椒乙胺直接混合，在100~200°C下搅拌反应，直至2-(烷氧甲 基)-3,4-二曱氧基苯乙酸酯消失，减压抽千产品，用甲醇或乙醇重结晶，得AM月椒乙基-2-(烷 氧甲基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺。2-(烷氧曱基)-3，4-二曱氧基笨乙酸酯和胡椒乙胺的摩尔比 为1.0: 1.0~1.2。(6)盐酸小檗碱(VII)的制备AM月椒乙基-2-(烷氧甲基)-3,4-二甲l^苯甲醋(VI) 溶于权利要求7所述的溶剂中，加入五氯化磷，在30"80。C下，搅拌反应几天，直至原料点 消失。溶液用碱中和后，用氯仿萃取，干燥，蒸干得到小檗碱粗品。粗品溶于少量的醋酸中， 加入适量的苯和盐酸，加热到30~70°C,搅拌30分钟，冷却后析出盐酸小檗碱产品。AM月 椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二曱氧基苯甲酰胺和五氯化磷的的摩尔比为1.0: 2.0~5.0。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或 改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。 实施例1: 1-《甲氧甲基)-2，3-二甲猛苯(H)的制备168克的2，3-二甲氡基苯曱醇(I)溶于350 mL 二氯曱烷中，加入30%的氢氧化钠水溶 液150mL，在80。C下，滴加硫酸二曱酯138克。滴加完毕后，继续在80°C下搅拌反应， 直至原料点消失。分去7jc相，有才A4目分别用150 mL的水和150mL的10%盐酸洗涤，干燥后， 蒸干溶剂，得油状物1-(甲氧曱基)-2,3-二曱氧基苯178克，收率98%。该油状物产品直接 用于下一步反应。实施例2: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲IUi氯化千(III)的制备182克的1-(甲氣曱基)-2,3-二甲氧基苯(II)溶400mL的曱苯中，在30。C下，滴加溶 解有33克多聚甲醛的盐酸溶液200mL。滴加完毕后，保持溶液在30。C,继续搅拌反应直至 原料点消失。分去水相，有机相分别用150 mL的水和150 mL的饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 千燥后，蒸干溶剂，得油状物2-(曱氧曱基)-3,4-二曱llJ^氯化苄210克，收率91%。该油 状物产品直接用于下一步反应。实施例3: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈(IV)的制备230克的2-(甲氧甲基)-3，4-二曱錄氯化千(IH)溶于500mL的甲苯中，加入200mL 水和75克的氰化钠，以及32克的四丁基溴化铵。在100。C下，搅拌反应，直至原料点消失。 分去水相，有机相分别用150mL的水和150mL的饱和碳酸氩钠溶液洗涤，千燥，蒸干后得 到的粗品用乙醇重结晶，得2-(甲氧甲基)-3,4-二曱氧基苯乙腈210克，熔点52~54°0，收 率95%。实施例4: 2-(甲氣甲基)-3，4-二甲IUi苯乙酸甲醋(V)的制备221克的2-(甲氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈(IV)溶于甲醇500 mL中，加入10克的泉琉酸，加热回流，反应直至原料点消失。蒸干溶剂，残余物用350 mL二氯甲烷后，分别 用150 mL的水和150mL的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，千燥，蒸干后得到的粗品用乙醇重结晶， 得2-(曱氧曱基)-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯244克，熔点65~67 °C,收率96%。实施例5: AM月椒乙基-2-(甲氧甲基)-3，4-二甲H^苯甲酰胺(VI)的制备254克的2-(曱氧曱基)-3,4-二曱氧基苯乙酸甲酯(V)和165克的胡椒乙胺直接混合， 在170°0下搅拌反应，直至2-(甲氧甲基)-3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯消失，减压下抽干，剩余 物用甲醇重结晶，得A/-胡椒乙基-2-(甲氧甲基)-3,4-二甲氡基苯甲酰胺360克，熔点112~113 °C,收率93%。实施例6:盐酸小檗碱(VH)的制备387克的AM月椒乙基-2-(曱氧曱基)-3，4-二甲氧基苯甲iUfe (VI)溶于500 mL二氯甲 烷中，加入430克的五氯化磷，在40。C下，搅拌反应，约3天后原料点消失。溶液用10% 的氢氧化钠溶液中和至pH-8，分出有才;i4目，水相再用氯仿萃取(100x3),合并有;IM目，干 燥后，蒸干溶剂得到小檗碱粗品。粗品溶于少量的醋酸中，加入150mL甲苯和50mL浓盐 酸，加热到50。C，搅拌30分钟，冷却后析出盐酸小檗碱产品331克，收率89%。
权利要求
1. 本发明涉及一种广谱抗菌素盐酸小檗碱的制备方法。该方法是以2，3-二甲氧基苯甲醇和胡椒乙胺为原料，经过烷基化、氯甲基化、氰化、醇解、缩合和环合六步反应来制备盐酸小檗碱。该合成工艺原料易得、收率高、成本低，适合工业化生产。具体步骤如下(1)2，3-二甲氧基苯甲醇经烷基化反应得到1-(烷氧甲基)-2，3-二甲氧基苯；(2)1-(烷氧甲基)-2，3-二甲氧基苯经氯甲基化反应得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基氯化苄；(3)2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基氯化苄经氰化反应得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈；(4)2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙腈经醇解得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸酯；(5)2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯乙酸酯与胡椒乙胺缩合得到N-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；(6)N-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺经环合反应得到盐酸小檗碱。
2、 根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的制备方法，其特征在于，反应步骤(1)中，2,3-二曱氧基苯曱醇，在碱的存在下，经烷基化得到1-(烷氧甲基)-2,3-二甲liJ^苯。烷基化 试剂包括卣代烷、重氮甲烷、重氮乙烷、硫酸二曱酯等。烷基化的催化剂包括各种无^U^ 或有机碱。反应所用的溶剂包括二氯甲烷等面代烃、苯及取代苯等。1-(坑氧甲基)-2,3-二甲氧基苯中的烷基选自曱基或乙基.
3、 根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的制备方法，其特征在于，反应步骤(2)中，1-(烷 氧甲基)-2,3-二曱氧基苯经氯甲基化得到2-(烷氧甲基)-3，4-二甲錄氯化千。氯曱基化试 剂包括三聚甲醛、多聚甲眵、曱眵溶液和氯化氢气体、浓盐酸、三氯化磷等，氯曱基化的 溶剂包括二氯曱烷等面代烃、苯及取代苯等。2-(烷氧曱基)-3，4-二甲lL^氯化节中的烷基 选自甲基或乙基，
4、 根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的制备方法，其特征在于，反应步骤(3)中，2-(烷 氧曱基)-3，4-二曱氧基氯化苄，在相转移催化剂的存在下，经氰化反应得到2-(坑氧甲 基)-3，4-二曱氧基苯乙腈。有树目溶剂包括面代烃、苯及取代苯等，氰化试剂包括氰化钠、 氰化钟，相转移催化剂包括季铵盐、季膦盐等。2-(烷氧甲基)-3,4-二曱氣基苯乙腈中的烷 基选自甲基或乙基。
5、 根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的制备方法，其特征在于，反应步骤(4)中，2-(烷 氧曱基)-3,4-二甲氧基苯乙腈经醇解(曱醇或乙醇)反应得到2-(烷氧甲基)-3，4-二曱H^ 苯乙酸酯。2-(烷氧甲基)-3,4-二甲tt笨乙酸酯中的Rb R2取代基选自曱基或乙基。
6、 根椐权利要求1所述的盐酸小檗碱的制备方法，其特征在于，反应步骤(5)中，2-(烷 氧曱基)-3,4-二甲氧基苯乙酸酯与胡椒乙胺直接缩合得到W-胡椒乙基-2-(烷氣曱 基)-3,4-二甲錄苯甲酖胺。~-胡椒乙基-2-(烷氧甲基)-3，4-二甲猛苯甲酖胺中的烷基 选自甲基或乙基.7、根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的制备方法，其特征在于，反应步骤(6)中，W-胡椒 乙基-2-(烷氧曱基)-3，4-二甲氧基苯甲跣胺，在有机溶剂中，在无机磷氯化物的作用下， 直接一步环合得到盐酸小檗碱。有机溶剂包括二氯曱烷等卣代炫、苯及取代苯、乙腈等， 无机磷氯化物包括三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷等。
全文摘要
本发明涉及一种广谱抗菌素盐酸小檗碱的制备方法。该方法是以2，3-二甲氧基苯甲醇和胡椒乙胺为原料，经过烷基化、氯甲基化、氰化、醇解、缩合和环合六步反应来制备盐酸小檗碱。该合成工艺原料易得、收率高、成本低，适合工业化生产。
文档编号C07D455/00GK101245064SQ20071002033
公开日2008年8月20日 申请日期2007年2月14日 优先权日2007年2月14日
发明者夏正君, 陈再新, 锋 陶, 马绍明 申请人:常州亚邦制药有限公司;常州市亚邦医药研究所有限公司