专利名称：叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙
基]氨基甲酸酯的合成方法。
(二)
背景技术：
叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1 -(羟甲基)乙蜀氨基甲酸酯是一种重要的 中间体，广泛应用于医药、农药和化工等多个领域。Antonio Vamavas 等(European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005)563-581)对该物
质的中间体化合物(ni)合成有所研究，由乙酰氨基丙二酸二乙酯和4-溴甲基联苯在乙醇钠的存在下反应得到化合物(m)，该文献中采用盐 酸水解脱羧的方法，对设备腐蚀较强。另外，化合物v的还原方法
文献(European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005)563-581)采用
昂贵的氢化铝锂试剂，需要严格的无水、无氧等苛刻反应条件，对生 产设备要求很高，后处理时操作困难，而且产生大量的氢气，存在安 全隐患。
由化合物(ni)合成化合物(vni)的方法尚无文献报道。
(三)
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种收率高、成本低、环保压
力小、适合工业化生产的合成叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙萄氨基甲酸酯的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案
如式(VIII)所示的叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙基]氨基甲 酸酯的合成方法，包括如下步骤
步骤A:将式(I)所示的乙酰氨基丙二酸酯和式(II)所示的4-取代 联苯在碱金属醇化物的作用下进行縮合反应得到化合物(III);
步骤B:化合物(III)在无机碱的作用下经脱羧反应得到化合物
(IV);
步骤C:化合物(IV)在酰化试剂存在下和脂肪醇C经酯化反应得 到化合物(V);
步骤D:化合物(V)在硼氢化物-三氯化铝作用下经还原反应得到 化合物(VI);
步骤E:化合物(VI)和式(VII)所示的二碳酸二叔丁酯在碱作用下
经縮合得到式(VIII)所示的叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙基]氨
基甲酸酯；
反应方程式如下
<formula>formula see original document page 8</formula>
式(I)、式(ni)或式(V)中，R1、 R2、 R3各自独立选自C1 C6的直链或 支链烷基或者苄基；式(II)中X选自C1、 I或OS02R'，所述R'选自 C1 C5的烷基或对甲苯基。
具体而言，所述的合成方法按照如下步骤进行
步骤A:縮合反应
向脂肪醇A中加入碱金属，冰水冷却，搅拌，使碱金属完全溶 解，加入乙酰氨基丙二酸酯(I)，于20 65。C反应0.5 3小时，加入 4-取代联苯(II)于30 6(TC反应20 30小时，加水，降温析晶，抽滤， 干燥，得到化合物(III);
步骤B:脱羧反应
在反应容器中加入化合物(III)、无机碱、纯水、脂肪醇B，搅拌， 加热回流反应15 30小时，用酸中和至pH-l 2，搅拌析晶，抽滤， 干燥，得到化合物(IV);
步骤C:酯化反应
将化合物(IV)溶于脂肪醇C中，降温至l(TC以下，滴加酰化试剂，
滴加完毕升温回流反应20 50小时，浓縮，降温析晶，抽滤，干燥，
得到化合物(V);
步骤D:还原反应
在非质子溶剂中加入三氯化铝，温度控制在5。C以下，加入硼氢 化物，搅拌均匀后加入化合物(V)，于0 25'C反应20 40小时结束，
经后处理D得到化合物(VI);所述的后处理D采用如下方法在冰
水浴下，缓慢滴加水淬灭反应，浓縮蒸除非质子溶剂，加入甲醇和水，
所加入的甲醇的用量为化合物(V)质量1 5倍，优选1 3倍，所加入 的水量为三氯化铝质量的3 10倍，优选5 8倍;加毕升温回流溶清，
降温析晶，抽滤，干燥，得到化合物(VI); 步骤E:縮合反应
将化合物(VI)和有机溶剂搅拌均匀，在0 1(TC下同时滴加碱和 二碳酸二叔丁酯(VII)，滴加完毕，在0 3(TC反应12 30小时结束，
经后处理E得到目标化合物(VIII);所述的后处理E采用如下步骤
抽滤除盐，浓縮蒸除溶剂，加入二氯甲垸和水萃取，有机相经无水硫
酸钠干燥，后蒸除二氯甲烷，加用量为化合物(VI)质量的2 4倍的甲
醇和正庚垸的混合液(其中甲醇和正庚烷体积比1: 6 10)，升温溶
清，降温析晶，抽滤，干燥，得目标化合物(vm)。
下面对每一步反应作具体说明。
所述的脂肪醇A、脂肪醇B、脂肪醇C各自独立选自Cl-C5的 脂肪醇，具体选自下列之一甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、
异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇。
步骤A中所述的碱金属为钠、钾或锂，优选钠。
步骤A中的投料物质的量比乙酰氨基丙二酸二乙酯(I):碱金属 4-取代联苯(II):脂肪醇A推荐为1: 1 2: 0.7 1.2: 8 16，优选1:
Ll 1.2: 0.90 0.95: 10 12。
步骤A所述反应条件优选为加入乙酰氨基丙二酸酯(I)后先于
30 35'C反应1 1.5小时，然后加入4-取代联苯(II)于45 5(TC反应 12 15小时。
步骤B中所述的无机碱具体可选自下列之一氢氧化锂、氢氧 化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁，优选氢氧化钠或 氢氧化钾。
步骤B所述的酸可以是无机酸或有机酸，无机酸可选自下列之
一盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸，优选硫酸或盐酸，更优选盐酸。有 机酸可选自下列之一草酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、乙酸、甲酸。 步骤B中投料物质的量比化合物(III):无机碱纯水脂肪醇B 推荐为l: 1 2: 5 10: 5 10，优选1: 1 1.5: 6 8: 6 8。
步骤B所述反应时间优选为10 14小时。
步骤C所述的酰化试剂可选自下列之一氯化亚砜、三氯氧磷、
三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯。
所述步骤C中投料物质的量比化合物(IV):酰化试剂脂肪醇C 推荐为1: 2 7: 3 10，优选l: 3 4: 5 8。
步骤C所述反应时间优选为30 42小时。
步骤D所述的非质子溶剂可选自下列之一四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甘醇、二甲醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、
环己烷、甲苯、二甲苯。
步骤D所述的硼氢化物选自下列之一硼氢化钠、硼氢化钾、 硼氢化锂，优选硼氢化钾。
所述步骤D中投料物质的量比化合物(V):硼氢化物三氯化铝: 非质子溶剂推荐为1: 1.2 3: 1.2 3: 10 15，优选h 1.5 2,4:
L5 2.5: 12 13。
步骤D所述反应条件优选为投料完毕后使在20 25'C反应 20 25小时。
步骤E所述的有机溶剂选自下列之一四氢呋喃、二氯甲烷、1，
4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、环己烷。
步骤E所述的碱可以是无机碱或有机碱，无机碱具体可选自下列 之一碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙。有机碱选自胺类化合物， 具体可选自下列之一甲胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、二异 丙基乙基胺、三乙胺、叔丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、哌啶、吗啉。 所述步骤E中投料物质的量比化合物(VI):碱二碳酸二叔丁酯 (VII):有机溶剂推荐为1: 1 3: 1 2.5: 3 10，优选1: 2 2.5: l
1.6: 6 8。
步骤E所述反应条件优选为投料完毕后使在18 28"C反应20 25小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在
a) 由化合物III经本发明所述合成路线制备化合物VIII的合成尚 未被报道，具有原料价廉易得、技术成熟、工艺稳定、操作简便和容 易实施等优点；
b) 本发明对于化合物III的脱羧反应改用碱性条件下水解脱羧， 减少了对设备的腐蚀。
c) 对于化合物V的还原方法，本发明采用硼氢化物-三氯化铝体 系，相比于现有工艺中使用的氢化铝锂试剂，不仅操作简便，而且生 产成本大大降低，有利于工业化生产。
总之，本发明所述合成路线原料价廉易得，而且具有技术成熟、 工艺稳定、操作简便和容易实施等优点，应用前景广阔。
具体实施例方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说 明；但本发明并不限于这些实施例。
实施例1 2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯的合成
按照摩尔比为乙酰氨基丙二酸二甲酯4-氯甲基联苯钠乙醇
=1: 1: 1.1: 10进行如下反应
在带有干燥管的三口瓶中加入乙醇，冷却至l(TC以下，分批加
入12.65g金属钠，待金属钠完全溶解后加入乙酰氨基丙二酸二甲酯 94.58g，在20-3(TC反应2小时后加入4-氯甲基联苯101.34g，升温至 50-60'C反应20小时，反应结束。加水，降温析晶，抽滤，烘干，得 到2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯，经HPLC分析含量为 >98%，收率82% (以乙酰氨基丙二酸二甲酯计)。
实施例2 2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯的合成
按照摩尔比为乙酰氨基丙二酸二乙酯4-氯甲基联苯钠乙醇 =1: 1: 1.1: 10进行如下反应:
在带有干燥管的三口瓶中加入乙醇，冷却至l(TC以下，分批加
入12.65g金属钠，待金属钠完全溶解后加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 108.61g,在20-30。C反应2小时后加入4-氯甲基联苯101.34g，升温 至50-6(TC反应20小时，反应结束。加水，降温析晶，抽滤，烘干， 得到2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯，经HPLC分析含量 为>98%，收率85% (以乙酰氨基丙二酸二乙酯计)。
实施例3 2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯的合成
按照摩尔比为乙酰氨基丙二酸二乙酯联苯-4-基甲基甲磺酸酯
钠乙醇=1: h 1.1: 10进行如下反应
在带有干燥管的三口瓶中加入乙醇，冷却至l(TC以下，分批加
入12.65g金属钠，待金属钠完全溶解后加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 108.61g，在20-30"C反应2小时后加入联苯-4-基甲基甲磺酸酯 131.15g，升温至50-60。C反应20小时，反应结束。加水，降温析晶， 抽滤，烘干，得到2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯，经 HPLC分析含量为^98X，收率83% (以乙酰氨基丙二酸二乙酯计)。 实施例4 2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯的合成
按照摩尔比为乙酰氨基丙二酸二乙酯联苯-4-溴甲基联苯钠 乙醇=1: 1: 0.7: 8进行如下反应
在带有干燥管的三口瓶中加入乙醇，冷却至l(TC以下，分批加入8.05g 金属钠，待金属钠完全溶解后加入乙酰氨基丙二酸二乙酯108.61g， 在20-30'C反应2小时后加入联苯-4-溴甲基联苯123.57g,升温至 50-6(TC反应20小时，反应结束。加水，降温析晶，抽滤，烘干，得 到2-乙酰氨基-2-滞苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯，经HPLC分析含量为 >98。％，收率81% (以乙酰氨基丙二酸二乙酯计)。 实施例5 2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯的合成
按照摩尔比为乙酰氨基丙二酸二乙酯联苯-4-溴甲基联苯钠 乙醇=1: 2: 1.2: 16进行如下反应:
在带有干燥管的三口瓶中加入乙醇，冷却至l(TC以下，分批加入 13.80g金属钠，待金属钠完全溶解后加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 108.61g，在20-3(TC反应2小时后加入联苯-4-溴甲基联苯247.14g， 升温至50-6(TC反应30小时，反应结束。加水，降温析晶，抽滤，烘 干，得到2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯，经HPLC分析 含量为>98%，收率84% (以乙酰氨基丙二酸二乙酯计)。 实施例6 2-乙酰氨基-3-像苯-4-萄丙酸的合成
按照摩尔比为2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯氢氧
化钠水乙醇=1: 1.1: 8: 8进行如下反应
在三口瓶中加入2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯 95.86g，氢氧化钠ll.00g、水、乙醇，加热回流反应20小时，反应
结束。降温至6(TC，用工业盐酸中和至pH4-2，降温析晶，抽滤， 烘干，得到2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸，经HPLC分析含量为^ 99% ，收率92% (以2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯计)。 实施例7 2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸的合成
按照摩尔比为2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯:氢氧
化钠水乙醇=1: 1: 5: 5进行如下反应
在三口瓶中加入2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯 95.86g，氢氧化钠9.60g、水、乙醇，加热回流反应15小时，反应结 束。降温至6(TC，用工业盐酸中和至pH-l-2，降温析晶，抽滤，烘 干，得到2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸，经HPLC分析含量为>99%， 收率91 % (以2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基两二酸二乙酯计)。 实施例8 2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸的合成
按照摩尔比为2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基两二酸二乙酯:氢氧 化钠水乙醇=1: 2: 10: 10进行如下反应
在三口瓶中加入2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯 95.86g，氢氧化钠19.20g、水、乙醇，加热回流反应30小时，反应 结束。降温至6(TC，用工业盐酸中和至pH4-2，降温析晶，抽滤， 烘干，得到2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸，经HPLC分析含量为^ 99%,收率96% (以2-乙酰氨基-2-(联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯计)。 实施例9 2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐的合成
按照摩尔比为2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸氯化亚砜甲醇= 1: 3: 8进行如下反应
在三口瓶中加入2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸70.83g和甲醇， 冷却至l(TC以下，滴加氯化亚砜89.23g，控制滴加温度为10。C以下， 滴加完毕升温回流反应30小时，反应结束。浓縮反应液，降温析晶， 抽滤，烘干，得到2-氨基-3-(联苯-4-基两酸甲酯盐酸盐，经HPLC 分析含量为>99%，收率92%(以2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸计)。 实施例10 2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐的合成
按照摩尔比为2-乙酰氨基-3-(联苯-4-萄丙酸氯化亚砜甲醇=
h 2: 3进行如下反应
在三口瓶中加入2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸70.83g和甲醇， 冷却至l(TC以下，滴加氯化亚砜59.48g,控制滴加温度为l(TC以下， 滴加完毕升温回流反应20小时，反应结束。浓縮反应液，降温析晶， 抽滤，烘干，得到2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐，经HPLC 分析含量为>99%，收率89% (以2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸计)。 实施例11 2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐的合成
按照摩尔比为2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸氯化亚砜甲醇=
1: 7: IO进行如下反应
在三口瓶中加入2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸70.83g和甲醇， 冷却至10'C以下，滴加氯化亚砜208.19g，控制滴加温度为l(TC以下， 滴加完毕升温回流反应50小时，反应结束。浓縮反应液，降温析晶， 抽滤，烘干，得到2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐，经HPLC 分析含量为》99%，收率95% (以2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基)丙酸计)。 实施例12 2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐的合成
按照摩尔比为2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐硼氢化钠 三氯化铝四氢呋喃=1: 2: 2: 15进行如下反应
在三口瓶中投入四氢呋喃，降温至0 5°C，缓慢先后加入无水
三氯化铝66.67g和硼氢化钠18.93g，搅拌均匀后，加入2-氨基-3-(联 苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐72.94g， 20-25-C反应20小时，反应结束。 反应液冰水降温，缓慢滴加水淬灭反应，浓縮蒸除溶剂，加入150ml 甲醇和400ml水，升温回流溶清，降温析晶，抽滤，干燥，得到2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐，经HPLC分析含量为》99%，收 率95% (以2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐计)。 实施例13 2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐的合成
按照摩尔比为2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐硼氢化钠
三氯化铝四氢呋喃=1: 1.2: 1.2: 10进行如下反应
在三口瓶中投入四氢呋喃，降温至0 5°C，缓慢先后加入无水三氯 化铝37.33g和硼氢化钠10.59g，搅拌均匀后，加入2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐72.94g， 20-25'C反应20小时，反应结束。反应 液冰水降温，缓慢滴加水淬灭反应，浓縮蒸除溶剂，加入73ml甲醇 和190ml水，升温回流溶清，降温析晶，抽滤，干燥，得到2-氨基-3-(联 苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐，经HPLC分析含量为^99X，收率90% (以 2-氨基-3-(联苯-4-萄丙酸甲酯盐酸盐计)。 实施例14 2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐的合成
按照摩尔比为2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐硼氢化钠
三氯化铝四氢呋喃二l: 3: 3: 15进行如下反应
在三口瓶中投入四氢呋喃，降温至0 5°C，缓慢先后加入无水三氯 化铝96.01g和硼氢化钠27.25g，搅拌均匀后，加入2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐72.94g， 20-25'C反应40小时，反应结束。反应 液冰水降温，缓慢滴加水淬灭反应，浓縮蒸除溶剂，加入220ml甲醇 和780ml水，升温回流溶清，降温析晶，抽滤，干燥，得到2-氨基-3-(联 苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐，经HPLC分析含量为^99X，收率97% (以 2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐计)。
实施例15叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙基廣基甲酸酯的合成 按照摩尔比为2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐氢氧化钠
二碳酸二叔丁酯四氢呋喃=1: 1.3: 1.3: 5进行如下反应
在三口瓶中加入2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐65.94g和四 氢呋喃，搅拌，降温至1(TC以下，滴加10%氢氧化钠溶液，同时滴 加二碳酸二叔丁酯70.93g，滴加完毕，20-25'C反应20小时，反应结 束。反应液过滤，滤液浓縮蒸除四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，萃取液 经无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除二氯甲烷，加甲醇和正庚烷共130ml (按v:v^: 6),升温溶清，降温析晶，抽滤，干燥，得目标化合物 叔丁基-[2-(联苯-4-萄-l-(羟甲基)乙蜀氨基甲酸酯。经HPLC分析含 量为>99%，收率85% (以2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐计)。 实施例16叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯的合成 按照摩尔比为2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐氢氧化钠
二碳酸二叔丁酯四氢呋喃=1: 1: 1: 3进行如下反应
在三口瓶中加入2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐65.94g和四
氢呋喃，搅拌，降温至1(TC以下，滴加10%氢氧化钠溶液，同时滴 加二碳酸二叔丁酯52.35g，滴加完毕，20-25°。反应12小时，反应结 束。反应液过滤，滤液浓縮蒸除四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，萃取液 经无水硫酸钠干燥后，浓縮蒸除二氯甲垸，加甲醇和正庚烷共210ml (按v:v-l: 8)，升温溶清，降温析晶，抽滤，干燥，得目标化合物 叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙蜀氨基甲酸酯。经HPLC分析含 量为》99%，收率80% (以2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐计)。 实施例17叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙基廣基甲酸酯的合成 按照摩尔比为2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐氢氧化钠
二碳酸二叔丁酯四氢呋喃=1: 3: 2.5: 10进行如下反应
在三口瓶中加入2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸盐65.94g和四 氢呋喃，搅拌，降温至1(TC以下，滴加10%氢氧化钠溶液，同时滴 加二碳酸二叔丁酯130.95g，滴加完毕，20-25"C反应30小时，反应 结束。反应液过滤，滤液浓縮蒸除四氢呋喃，用二氯甲垸萃取，萃取 液经无水硫酸钠干燥后，浓縮蒸除二氯甲烷，加甲醇和正庚烷共 210ml (按v:f1: 10),升温溶清，降温析晶，抽滤，干燥，得目标 化合物叔丁基-[2-(联苯-4-基)-l-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯。经HPLC 分析含量为》99%，收率卯％ (以2-氨基-3-(联苯-4-基)-l-丙醇盐酸 盐计)。
权利要求
1、如式(VIII)所示的叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步骤步骤A将式(I)所示的乙酰氨基丙二酸酯和式(II)所示的4-取代联苯在碱金属醇化物作用下进行缩合反应得到化合物(III)；步骤B化合物(III)在无机碱的作用下经脱羧反应得到化合物(IV)；步骤C化合物(IV)在酰化试剂存在下和脂肪醇C经酯化反应得到化合物(V)；步骤D化合物(V)在硼氢化物-三氯化铝作用下经还原反应得到化合物(VI)；步骤E化合物(VI)和式(VII)所示的二碳酸二叔丁酯在碱作用下经缩合得到式(VIII)所示的叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯；反应方程式如下式(I)、式(III)或式(V)中，R1、R2、R3各自独立选自C1～C6的直链或支链烷基或者苄基；式(II)中X选自Cl、I或OSO2R’，所述R’选自C1～C5的烷基或对甲苯基。
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的合成方法具体按照如下步骤进行步骤A:向脂肪醇A中加入碱金属，冰水冷却，搅拌，使碱金属完全溶 解，加入乙酰氨基丙二酸酯(I)，于20 65。C反应0.5 3小时，加入 4-取代联苯(II)于30 6(TC反应20 30小时，加水，降温析晶，抽滤， 干燥，得到化合物(III);投料物质的量比乙酰氨基丙二酸酯(I):碱金属4-取代联苯(II):脂肪醇A为1: 1 2: 0.7 1.2: 8 16; 步骤B:在反应容器中加入化合物(III)、无机碱、纯水、脂肪醇B，搅拌，加热回流反应15 30小时，用酸中和至pH1 2，降温析晶，抽滤，干燥，得到化合物(IV);投料物质的量比化合物(ni):无机碱水脂肪醇B为1: 1 2: 5 10: 5 10;步骤C:将化合物(IV)溶于脂肪醇C中，降温至l(TC以下，滴加酰化试剂，滴加完毕升温回流反应20 50小时，浓縮，降温析晶，抽滤，干燥，得到化合物(V);投料物质的量比化合物(IV):酰化试剂脂肪醇C为1: 2 7: 3 10;步骤D: 在非质子溶剂中加入三氯化铝，温度控制在5。C以下，加入硼氢 化物，搅拌均匀后加入化合物(V)，于0 25'C反应20 40小时结束， 经后处理D得到化合物(VI);投料物质的量比化合物(V):硼氢化物: 三氯化铝:非质子溶剂为l: L2 3: 1.2 3: 10 15; 步骤E:将化合物(VI)和有机溶剂搅拌均匀，在0 1(TC下同时滴加碱和 二碳酸二叔丁酯(VII)，滴加完毕，在0 30'C反应12 30小时结束，经后处理E得到目标化合物(VIII);投料物质的量比化合物(VI):碱: 二碳酸二叔丁酯(VII):有机溶剂为l: 1 3: 1 2.5: 3 10。
3、 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的脂肪醇A、脂 肪醇B、脂肪醇C各自独立选自C1-C5的脂肪醇。
4、 如权利要求2所述的合成联苯化合物的方法，其特征在于步骤A 所述的碱金属为钠、钾或锂。
5、 如权利要求2所述的合成联苯化合物的方法，其特征在于步骤B 所述的无机碱选自下列之一氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧 化铯、氢氧化钙、氢氧化镁。
6、 如权利要求2所述的合成联苯化合物的方法，其特征在于步骤C所述的酰化试剂选自下列之一氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯。
7、 如权利要求2所述的合成联苯化合物的方法，其特征在于步骤D 所述的非质子溶剂选自下列之一四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰 胺、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、环己垸、甲苯、 二甲苯。
8、 如权利要求2所述的合成联苯化合物的方法，其特征在于步骤D 所述的硼氢化物选自下列之一硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂。
9、 如权利要求2所述的合成联苯化合物的方法，其特征在于步骤E 所述的有机溶剂选自下列之一四氢呋喃、二氯甲垸、1， 4-二氧六 环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、环己烷。
10、 如权利要求2所述的合成联苯化合物的方法，其特征在于步骤E 所述的碱选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢 氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、甲 胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、叔 丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、哌啶、吗啉。
全文摘要
本发明公开了一种药物中间体叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯的合成方法，以乙酰氨基丙二酸酯和4-取代联苯为起始原料，经缩合、脱羧、水解、还原、酰化六步反应得到叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯。本发明方法原料易得、操作简便、反应产率高；在合成过程中使用的所有溶剂均能回收套用，减少了环境污染，大大降低了生产成本。经测试，所获得的产品质量可靠，性能稳定。
文档编号C07C269/04GK101362708SQ20081012092
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月5日 优先权日2008年9月5日
发明者何万平, 张兴贤, 徐宏烈, 朱晓珍, 平 杨, 杨平锋, 童建成, 陈巧虹 申请人:浙江工业大学;浙江普洛医药科技有限公司