本发明涉及叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并二氮杂卓5(6h）羧酸酯的合成方法，即叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-羧酸酯的合成方法。
背景技术：
叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-羧酸酯（mdl:mfcd28119049）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，六步较高收率叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-羧酸酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：采用6步法合成，第一步，以1,1-二甲氧基丙烷-2-酮为起始原料通过二甲基甲酰胺二甲基缩醛得到(e)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮；第二步，(e)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮在水合肼条件下关环得到3-(二甲氧基甲基)-1h-吡唑；第三步，3-(二甲氧基甲基)-1h-吡唑通过甲酸可得到1h-吡唑-3-甲醛；第四步，1h-吡唑-3-甲醛与3-氨基丙烯还原胺化得到n-((1h-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺；第五步，n-((1h-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺通过boc酸酐可得到叔丁基((1h-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯；第六步，叔丁基((1h-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯通过间氯过氧苯甲酸氧化关怀可得到叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-羧酸酯；
反应式如下：
上述工艺中，第一步：溶剂为二甲基甲酰胺二甲基缩醛，反应温度为100℃；第二步，溶剂为水合肼，反应温度为0-25℃，反应时间为16小时；第三步，溶剂为甲酸，反应温度为25℃，反应时间12小时;第四步：溶剂为甲醇和硼氢化钠；第五步，溶剂为甲醇；第六步，溶剂为二氯甲烷。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料1,1-二甲氧基丙烷-2-酮，通过六步合成了叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-羧酸酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
(e)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮的合成
将14.8kg化合物1溶于14.9kg二甲基甲酰胺二甲基缩醛中。混合物100摄氏度磁力搅拌2小时。反应结束后真空浓缩得到20.4kg粗品化合物2直接用于下一步。
3-(二甲氧基甲基)-1h-吡唑的合成
将10.5kg水合肼0-25摄氏度逐滴加入到20.4kg化合物2的35l水溶液中。随后混合物15摄氏度下磁力搅拌16小时。反应结束后用5l乙酸乙酯萃取反应液5次，有机相合并用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩得到13.8kg粗品化合物3用于下一步反应。
1h-吡唑-3-甲醛的合成
将2.3kg甲酸0-15摄氏度缓慢的逐滴加入到13.8kg化合物3的15l水溶液中。随后反应液25摄氏度下磁力搅拌12小时，反应结束后浅黄色固体析出，过滤10l水水洗滤饼干燥得到643g黄色固体化合物4。
n-((1h-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺的合成
将748g化合物5在25摄氏度下加入到1.2kg化合物4的12l甲醇溶液中。反应液80摄氏度下磁力搅拌1小时。随后反应液降温至5-20摄氏度295g硼氢化钠缓慢加入到反应液中，反应液20摄氏度下磁力搅拌12小时。反应完全后未进行后处理直接进行下一步反应。
叔丁基((1h-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯的合成
将3.1kgboc酸酐5-15摄氏度下缓慢加入到化合物6的未处理反应液中。反应液在该温度下磁力搅拌10小时反应完全。随后将10l水加入到反应液中，水相用4l乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品硅胶柱纯化得到1.7kg黄色油状化合物7用于下一步反应。
叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-羧酸酯的合成
将2.1kg间氯过氧苯甲酸加入到500g化合物7的7l二氯甲烷溶液中。随后反应液在15摄氏度下磁力搅拌5小时。反应结束后用10%质量百分浓度亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液粹灭。反应液3l二氯甲烷萃取8次，有机相合并饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品层析柱硅胶纯化得到130g白色固体化合物8。
叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-羧酸酯合成
将2.1kg间氯过氧苯甲酸加入到750g化合物7的7l二氯甲烷溶液中。随后反应液在15摄氏度下磁力搅拌5小时。反应结束后用10%质量百分浓度亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液粹灭。反应液3l二氯甲烷萃取8次，有机相合并饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品层析柱硅胶纯化得到130g白色固体化合物8。
叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-羧酸酯的合成
将2.1kg间氯过氧苯甲酸加入到750g化合物7的7l二氯甲烷溶液中。随后反应液在25摄氏度下磁力搅拌18小时。反应结束后用10%质量百分浓度亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液粹灭。反应液3l二氯甲烷萃取8次，有机相合并饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品层析柱硅胶纯化得到130g白色固体化合物8。
1（cdcl3400mhz）：δ=1.35(s,9h)3.34-3.48(m,1h)3.64(br.s.,2h)4.00(br.s.,1h)4.23-4.59(m,4h)6.07(br.s.,1h)7.24-7.34(m,1h)。