本发明涉及叔丁基-7-羟甲基-7,8-二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法，即叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯的合成方法。
背景技术：
叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯（cas:1251014-84-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，五步较高收率叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有快速高效制备方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯的合成方法，包括以下步骤：采用5步法合成，第一步，以1h-吡唑-3-甲醛为起始原料通过还原胺化得到n-((1h-吡唑-3-基)甲基)-1-苯基甲胺；第二步，n-((1h-吡唑-3-基)甲基)-1-苯基甲胺与乙基2-(溴甲基)丙烯酰基酯烷基化和麦克尔（michal）加成得到乙基5-苯甲基-5,6,7,8-四氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-甲酸基酯；第三步，乙基5-苯甲基-5,6,7,8-四氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-甲酸基酯通过钯碳氢化脱苄得到乙基5,6,7,8-四氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-甲酸基酯；第四步：乙基5,6,7,8-四氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-甲酸基酯通过叔丁氧羰基保护得到5-叔丁基-7-乙基7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5,7(6h)-二甲酸基酯；第五步：5-叔丁基-7-乙基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5,7(6h)-二甲酸基酯通过四氢铝锂还原得到叔丁基7-(羟甲基)-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-甲酸基酯。反应式如下：
上述工艺中，第一步：溶剂为无水乙醇，反应温度为25℃，反应时间13小时，粗品可直接用于下一步反应；第二步，溶剂为乙醇，反应温度为10-70℃，反应时间为24小时，有机溶剂不用浓缩直接由于下一步反应；第三步，溶剂为无水乙醇，反应温度为50℃，反应时间10小时；第四步：溶剂为无水乙醇，反应温度为25℃，反应时间10小时；第五步：溶剂为无水四氢呋喃，-10-20℃，反应1小时。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—1h-吡唑-3-甲醛，通过五部步合成了叔-丁基7-(羟甲基)-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6h)-甲酸基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
n-((1h-吡唑-3-基)甲基)-1-苯基甲胺的合成
将200克1加入到1.5升无水乙醇溶液中，25oc加223克苄胺，乙酸5克，并在25℃下搅拌2小时，随后在25℃分批加入氰基硼氢化钠196克，反应体系继续搅拌13小时。反应体系用200毫升饱和氯化铵溶液淬灭，真空浓缩出去有机相，二氯甲烷（500毫升*5）萃取,有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到400克粗品化合物2黄色油状物。
实施例2
乙基5-苯甲基-5,6,7,8-四氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-甲酸基酯的合成
将449克化合物2溶解于2升乙醇溶液中，10℃下加463克化合物3，25℃搅拌12小时，再70℃下搅拌12小时。反应结束后将反应液降温至20℃，真空浓缩得到粗品，再经过硅胶柱纯化，3升乙酸乙酯重结晶，得到白色化合物4，两步产率：20％。
实施例3
乙基5,6,7,8-四氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-甲酸基酯的合成
将80克化合物4溶解于0.8升无水乙醇溶液中，加入20克10%钯碳，氢气置换三次。反应体系在50psi氢气存在下50℃搅拌10小时。反应完后反应体系通过硅藻土过滤得到化合物5的乙醇溶液。直接用于下一步反应。
实施例4
5-叔丁基-7-乙基-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5,7(6h)-二甲酸基酯的合成
将210克化合物5溶解的1升乙醇溶液中，在25℃下加入152克三乙胺和230克boc2o，搅拌10小时。反应完将乙醇真空浓缩除去，加入500毫升二氯甲烷，并用饱和氯化铵水溶液（200毫升*2）洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化得到产品，两步产率：95％。
实施例5
叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
将18克化合物6溶解于300毫升无水四氢呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克四氢铝锂，20℃下搅拌1小时后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%质量百分浓度氢氧化钠水溶液。过滤滤液真空浓缩得到粗品，硅胶柱纯化得到浅黄色4.7克化合物7，产率：30％。
实施例6
叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
将18克化合物6溶解于300毫升无水四氢呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克四氢铝锂，0℃下搅拌1小时后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%质量百分浓度氢氧化钠水溶液。过滤滤液真空浓缩得到粗品，硅胶柱纯化得到浅黄色7.8克化合物7，产率：50％。
实施例7
叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
将18克化合物6溶解于300毫升无水四氢呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克硼氢化锂，-10℃下搅拌1小时后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%氢氧化钠水溶液。过滤滤液真空浓缩得到粗品，硅胶柱纯化得到浅黄色7.8克化合物7，产率：50％。
实施例8
叔丁基-7-（羟甲基）-7,8-二氢-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
将18克化合物6溶解于300毫升无水四氢呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克四氢铝锂，-10℃下搅拌1小时后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%质量百分浓度氢氧化钠水溶液。过滤滤液真空浓缩得到粗品，硅胶柱纯化得到浅黄色11克化合物7，产率：70％。
1cdcl3400mhz
δ=7.30(s,1h),6.12(s,1h),4.88(d,j=15.6,1h),4.55-4.41(m,3h),4.00(d,j=15.6,1h),3.55-3.52(m,2h),2.85-2.8(m,1h),2.15(s,1h),1.42(s,9h)。