本发明涉及制药领域，更具体地，涉及低氧激活o6-苄基-2-硝基嘌呤衍生物及制法和应用。
背景技术：
o6-烷基鸟嘌呤-dna烷基转移酶(agt)是重要的dna修复酶，它能够修复烷化剂类抗癌药物引起的dna鸟嘌呤o6位烷化损伤，使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。为了降低agt介导的耐药性，设计开发有效的agt抑制剂并将其与烷化剂类抗癌药物联合应用于肿瘤化疗，是增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、提高化疗效果的重要途径。
目前已有多种合成的agt抑制剂，如o6-甲基鸟嘌呤、o6-苄基鸟嘌呤和o6-(4-溴噻吩基)鸟嘌呤，均表现出了良好的agt抑制活性；体外、体内和临床研究表明，这些agt抑制剂与亚硝基脲联合用药均显著提高了亚硝基脲的抗肿瘤效果。dolan等将浓度为2.5μm的o6-苄基鸟嘌呤处理人结肠癌ht29细胞中的agt蛋白，结果表明，反应10min后o6-苄基鸟嘌呤可导致90％以上的agt失活；如cn1861078a公开了一种人类agt蛋白小分子抑制剂，具体涉及一种o6-对氨甲基苄基鸟嘌呤，该抑制剂对人类agt蛋白的亲和性、生物可获得性、水溶性都比o6-苄基鸟嘌呤高，尤其生物活性高五倍，且在体液中存在时间较长，能不可逆地使人类agt蛋白失去活性。
临床实验表明，o6-苄基鸟嘌呤能够明显增强1,3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲对人脑胶质瘤的抑制效果。然而，由于o6-苄基鸟嘌呤等现有的agt抑制剂均不具有肿瘤细胞靶向性，在与亚硝基脲的联合用药中，这些非靶向性的agt抑制剂也导致了亚硝基脲对正常细胞的毒性作用增强。研究表明，o6-苄基鸟嘌呤在抑制肿瘤细胞agt活性的同时，也大大降低了正常细胞中agt的活性，从而使得化疗药物的骨髓抑制毒性增强，最终导致化疗失败。由此可见，设计开发具有肿瘤细胞靶向性的新型agt抑制剂具有重要意义。
利用肿瘤组织中存在低氧区域的特征，设计开发具有低氧选择性性的前体药物，可使其特异性地在肿瘤低氧微环境下激活生成活性药物，从而靶向性地发挥抗肿瘤作用。目前，肿瘤低氧前药的应用已成为实现肿瘤靶向治疗、提高化疗效果的重要途径之一。因此，设计开发低氧激活的新型agt抑制剂，使其能够特异性地作用于低氧环境下的肿瘤细胞并发挥agt抑制活性，对于提高肿瘤细胞对烷化剂类化疗药物的敏感性、保护正常细胞不受化疗药物损伤、实现高效低毒的化疗策略具有重要意义。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题或者至少部分地解决上述技术问题，本发明提供了一种具有如通式(i)结构所示的低氧激活agt蛋白抑制剂：
其中，r为含有伯胺、肿胺或季胺的取代基。
含有上述结构的低氧激活agt蛋白抑制剂，也是一种低氧激活o6-苄基-2-硝基嘌呤衍生物，即低氧激活o6-苄基-2-硝基嘌呤衍生物，可以在低氧环境下靶向性地抑制实体瘤中agt的活性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。其中，低氧环境可以为氧浓度为1～5μmol/l下。
在本发明一个优选实施方式中，r＝nh2，或r＝(ch2)nnh2，或r＝nhcoch3，或r＝(ch2)nnhcoch3，或r＝n(ch3)2，或r＝(ch2)nn(ch3)2，其中，n为正整数，优选地，n为1、2或3。
进一步优选地，本发明的低氧激活agt蛋白抑制剂选自如下结构化合物中的一种：
本发明的另一个方面，还提供了制备上述低氧激活agt蛋白抑制剂的方法，该方法的反应历程如下：
其中，r2＝boc或ch2coco(ch3)3。
制备方法具体包括以下步骤：
1)将化合物c溶于n,n-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入1-甲基吡咯烷，搅拌反应，反应结束后，加入乙醚重结晶，得到化合物d；
2)将化合物b溶于n,n-二甲基甲酰胺中，依次加入叔丁醇钾和步骤1)得到的化合物d，惰性气体保护搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程，加入乙酸中止反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物e；
3)将步骤2)得到的化合物e溶于溶剂中，加入保护剂搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物f，其中，所述保护剂为二碳酸二叔丁酯或特戊酸氯甲酯；
4)将步骤3)得到的化合物f溶于二氯甲烷中，加入四丁基硝酸铵，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，加入冰甲醇重结晶，得到化合物g；
5)将步骤4)得到的化合物g溶于溶剂中，加入去保护剂反应，反应结束后，减压蒸馏，纯化，得到所述低氧激活agt蛋白抑制剂；所述去保护剂为哌啶或碳酸钾。
在本发明一个优选实施方式中，当r为＝nh2，或r＝(ch2)nnh2(其中，n为正整数，优选为1、2或3)时，为了使制备工艺更易实现，化合物b、e、f、g的结构式分别如下：
其中，化合物b的合成反应历程如下：
化合物b的具体合成步骤如下：
将化合物a溶于溶剂中，向反应液中加入三乙胺，冰浴条件下逐滴加入保护剂，搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程，加入乙酸中止反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积比为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物b。
在化合物b的合成步骤中：
当保护剂为三氟乙酸酐时，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺：
所述三乙胺、三氟乙酸酐和化合物a的摩尔比为1:1:1-1:1:3，优先1:1:1-1:1:2；
反应时间为2-6h，优选3-5h
反应温度控制在0-35℃，优选20-35℃；
减压蒸馏温度为30-50℃，优选30-40℃；
硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1-1:2。
当保护剂为三氟乙酸乙酯时，溶剂为无水甲醇：
所述三乙胺、三氟乙酸乙酯和化合物a1或化合物a2的摩尔比为1:1:1-1:1:2，优选1:1:1-2:2:3；
反应时间为2-4h，优选2-3h；
反应温度控制在25-35℃，优选30-35℃
减压蒸馏温度为25-40℃，优选30-40℃；
硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用等度洗脱，石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1。
在本发明一个优选实施方式中，步骤1)中：
化合物c、1-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1-1:4，优先1:1-1:3；
反应时间为16-20h，优选18-19h
反应温度控制在20-35℃，优选25-35℃。
在本发明一个优选实施方式中，步骤2)中：
化合物b、化合物d、叔丁醇钾的摩尔比为2:1:3-3:1:6，优选2:1:3-3:1:5；
所选惰性保护气体为氮气或氩气，优选氩气；
反应时间为2-8h，优选4-6h；
减压蒸馏温度为30-40℃，优选35-40℃；
硅胶柱层析所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷体积比为1:50-1:10。
在本发明一个优选实施方式中，步骤3)中：
当保护剂为二碳酸二叔丁酯时，溶剂为二氯甲烷，且在加入保护剂后再向反应体系中加入4-二甲氨基吡啶，搅拌反应：
所述化合物e、4-二甲氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为10:1:12-13:1:17，优选10:1:13-12:1:16；
反应时间为10-18h，优选14-18h；
减压蒸馏温度为25-40℃，优选30-40℃；
硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用等度洗脱，石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1。
当保护剂为特戊酸氯甲酯时，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，且在冰浴条件下先加入氢化钠反应，再加入保护剂：
所述化合物e、氢化钠和特戊酸氯甲酯的摩尔比为1:1:2-1:3:3，优选1:1-2:2-3；
反应时间为1-3h，优选1-2h；
反应温度控制在0-35℃，优选0-30℃。
减压蒸馏温度为30-40℃，优选35-40℃；
硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用等度洗脱，石油醚/乙酸乙酯体积比为1:1。
在本发明一个优选实施方式中，步骤4)中：
化合物f、四丁基硝酸铵和三氟乙酸酐的摩尔比为1:1:1-1:3:3，优选1:1-2:1-2；
反应时间为1-3h，优选1-2h；
反应温度控制在0-5℃；
减压蒸馏温度为25-29℃，优选26-28℃。
在本发明一个优选实施方式中，步骤5)中：
当去保护剂为哌啶时，溶剂为二氯甲烷，使用乙酸乙酯重结晶来纯化：
化合物g和哌啶的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:2；
反应时间为12-19h，优选16-18h；
反应温度控制在25-40℃，优选35-40℃。
当去保护剂为碳酸钾时，溶剂为甲醇与水，使用硅胶柱层析法分离纯化：
化合物g、碳酸钾的摩尔比为1:3-6，优选1:4-6；
反应时间为2-4h，优选2-3h；
反应温度控制在60-80℃，优选65-70℃；
减压蒸馏温度为35-50℃，优选35-40℃；
硅胶柱层析所用的洗脱剂为甲醇、二氯甲烷和三乙胺，采用等度洗脱，甲醇/二氯甲烷/三乙胺的体积为1:5:0.05。
当化合物为6种最优选化合物时，其反应历程优选如下：
化合物1-6的具体合成步骤如下：
化合物b1或b2的反应历程如下：
化合物b1或b2的制备方法为：
将化合物a1或化合物a2溶于n,n-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入三乙胺，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐。或者将化合物a1或化合物a2溶于无水甲醇中，向反应液中加入三乙胺，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸乙酯，搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程，加入乙酸中止反应。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积比为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物b1或化合物b2；
1)将化合物c溶于n,n-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入1-甲基吡咯烷，搅拌过夜反应。反应结束后，加入乙醚重结晶，得到化合物d；
2)将化合物b1、b2、b3、b4、b5或b6溶于n,n-二甲基甲酰胺中，依次加入叔丁醇钾和步骤1)所得的化合物d，惰性气体保护搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程，加入乙酸中止反应。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物e1、e2、e3、e4、e5或e6；
3)将步骤2)所得的化合物e1、e2、e3、e4、e5或e6溶于二氯甲烷中，依次加入二碳酸二叔丁酯和4-二甲氨基吡啶搅拌反应。或者将步骤3)所得的化合物e1、e2、e3、e4、e5或e6溶于n,n-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下加入氢化钠反应一段时间，随后加入特戊酸氯甲酯搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物f1、f2、f3、f4、f5或f6；
4)将步骤3)所得的化合物f1、f2、f3、f4、f5或f6溶于二氯甲烷中，加入四丁基硝酸铵，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，加入冰甲醇重结晶，得到化合物g1、g2、g3、g4、g5或g6；
5)将步骤4)所得的化合物g1、g2、g3、g4、g5或g6溶于二氯甲烷中，加入哌啶，搅拌反应过夜，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，减压蒸馏，加入乙酸乙酯重结晶，得到化合物1、2、3、4、5或6。或者将步骤5)所得的化合物g1、g2、g3、g4、g5或g6溶于无水甲醇与水中，加入碳酸钾，搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物1、2、3、4、5或6。
本发明的另一方面，还提供了一种药物组合物，包括：a)烷化剂类肿瘤化合物和b)含上述低氧激活agt蛋白抑制剂。
将本发明的低氧激活agt蛋白抑制剂与烷化剂类抗癌药物联合使用时，可明显提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。
其中，烷化剂类抗癌药物优选为ccnu洛莫司汀。
本发明还提供了上述低氧激活agt蛋白抑制剂或上述药物组合物在制备制备抗肿瘤药物中的应用。
其中，肿瘤优选为乳腺癌、脑神经胶质瘤、神经癌、结肠癌或肺癌。相关的肿瘤细胞优选为小鼠乳腺癌细胞emt6、人神经胶质瘤细胞u251、人神经癌细胞sf268、人结肠癌细胞ht29、人乳腺癌细胞mcf-7或人大细胞肺癌细胞nci-h460。
本发明提供的具有靶向且低氧激活的agt抑制剂具有以下优点：
(一)本发明提供的式(i)化合物能够选择性的在低氧环境下被实体瘤细胞中的还原酶激活，该化合物中鸟嘌呤n2-位的硝基被还原为氨基，还原后的化合物为o6-苄基鸟嘌呤衍生物从而靶向性地抑制实体瘤中agt的活性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；
(二)与现有的agt蛋白抑制剂相比，本发明提供的式(i)化合物具有较高的靶向性，并且式(i)化合物经低氧还原的产物具有更高的agt抑制活性和水溶性；
(三)本发明中式(i)中的化合物进行的体外抗肿瘤筛选试验表明，在低氧条件下式(i)中的化合物与ccnu联合用药作用于小鼠乳腺癌细胞emt6、人神经胶质瘤细胞u251、人神经癌细胞sf268、人结肠癌细胞ht29、人乳腺癌细胞mcf-7、人大细胞肺癌细胞nci-h460等多种实体瘤细胞系均显示出明显的抑制作用；而在有氧条件下，式(i)中的化合物对上述肿瘤细胞的抑制作用并不明显。因此，式(i)中的化合物具有良好的低氧激活特性和肿瘤细胞靶向性，与烷化剂类抗癌药物联合使用时，可明显提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，可用于恶性肿瘤的靶向联合化疗。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规技术手段。若未特别指明，实施例中所用的试剂为市售。
以下实施例中涉及的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的结构式参见发明内容中相应内容。
实施例1：o6-(3-氨基苄基)-2-硝基嘌呤(化合物1)的合成
1)2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺的合成
称取3-氨基苯甲醇(369mg,3mmol)加入到25ml圆底烧瓶中，加入5ml四氢呋喃，向反应液中加入三乙胺(484μl,3.5mmol)，于冰浴条件下逐滴滴入三氟乙酸酐(493μl,3.5mmol)，滴加应持续30分钟左右，滴加完毕后反应体系缓慢升温至室温，搅拌反应，用时约3小时。反应结束后，加入按照乙酸乙酯和水体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，30℃减压蒸馏。得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯的体积比从1:1逐渐增加到1:2，得到2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺(483mg,2.21mmol)，产率74％。
uvλ:226,283nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3473(n-h)；3263(o-h)；1699(c＝o)；1622(c＝c)；1560(c-o)；1162(c-n)。
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esi-ms:m/z220(m+h)+。
2)1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物的合成
称取6-氯嘌呤(908.6mg,5.9mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入40ml无水n,n-二甲基甲酰胺溶液使其溶解，向溶液中加入1-甲基吡咯烷(1.4ml,13.2mmol)，25℃反应19h后，经乙醚重结晶得到白色固体1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物(1.041g,4.1mmol)，产率70％。
uvλ:263,290nm。
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esi-ms:m/z240(m+h)+。
3)n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成
称取2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺固体(556.39mg，2.54mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15mln,n-二甲基甲酰胺溶液使其溶解，依次加入叔丁醇钾(599mg,5.33mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(300mg,1.18mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温环境搅拌反应，搅拌反应4h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，37℃真空干燥得到n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(676.22mg,2.01mmol)，产率79％。
uvλ:228,279nm。
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esi-ms：m/z619(m+h)+。
4)6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯的合成
称取n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(341.64mg,0.72mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入10ml的二氯甲烷使其溶解，再加入二碳酸二叔丁酯(224.23mg,1.03mmol)、二甲氨基吡啶(9.5mg,0.07mmol)，25℃搅拌反应16h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(244.7mg,0.56mmol)，产率78％。
uvλ:239,280nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3474(n-h)；2935(-ch2-)；1700(c＝o)；1464(c＝n)；1160(c-n)。
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esi-ms:m/z438(m+h)+。
5)2-硝基-6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯的合成
称取6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(437mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入四丁基硝酸铵(428.4mg,1.4mmol)于冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.188ml,1.3mmol)，冰浴条件下搅拌反应1h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，27℃减压蒸馏除去溶剂，加入3ml的冰甲醇得到2-硝基-6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(363.7mg,0.75mmol)，产率75％。
uvλ:254,288nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3474.2(n-h)；2934.5(-ch2-)；1701.1(c＝o)；1520.5(n＝o)；1464.2(c＝n)；1159.8(c-n)。
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esi-ms:m/z483(m+h)+。
6)o6-(3-氨基苄基)-2-硝基嘌呤的合成
称取2-硝基-6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(482mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入哌啶(98μl,1.0mmol)，25℃搅拌反应18h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶得到o6-(3-氨基苄基)-2-硝基嘌呤(200.2mg,0.7mmol)，产率70％。
uvλ:220,281nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3400.6(n-h)；2924.9(-ch2-)；1529.5(n＝o)；1403.2(c＝n)；1141.8(c-n)。
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esi-ms:m/z287(m+h)+。
实施例2：o6-(3-氨基苄基)-2-硝基嘌呤(化合物1)的合成
1)2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将3-氨基苯甲醇(184.5mg,1.5mmol)溶于3ml甲醇中，向反应液中加入三乙胺(242μl,1.75mmol)，于冰浴条件下下逐滴加入三氟乙酸乙酯(246.5μl,1.75mmol)，30分钟左右滴加完毕，反应体系缓慢升至室温，搅拌反应，用时3小时。反应结束后，用乙酸乙酯和水体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，35℃减压蒸馏。得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯的体积比从1:1逐渐增加到1:2，38℃真空干燥得到2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺(245.28mg,1.12mmol)，产率75％。
uvλ:226,283nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3473(n-h)；3263(o-h)；1699(c＝o)；1622(c＝c)；1560(c-o)；1162(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.65(t,1h,-oh)；4.61(d,2h,-ch2oh；7.13-7.32(m,4h,ar)；7.23(broads,1h,-nh-co-)。
esi-ms:m/z220(m+h)+。
2)1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物的合成
将6-氯嘌呤(461.2mg,3mmol)溶于20ml无水n,n-二甲基甲酰胺溶液使其溶解，向溶液中加入1-甲基吡咯烷(710μl,6.69mmol)，30℃反应18h后，经乙醚重结晶得到白色固体1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物(537.8mg,2.25mmol)，产率75％。
uvλ:263,290nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3437(n-h)；2998(-ch2-)；1612.9(c＝o)；1462.3(c＝n)；1323(c-n)cm-1
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：1.73(broads,2h,-ch2-)；2.90(s,3h,ch3)；3.24(t,2h,-ch2n-)；8.57(s,1h,-ch-)；9,38(s,1h,-ch-)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms:m/z240(m+h)+。
3)n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成
将2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺固体(438.1mg，2mmol)溶于10mln,n-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入叔丁醇钾(471.65mg,4.2mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(236.2mg,0.92mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温搅拌反应5h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，39℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，37℃真空干燥得到n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(539.2mg,1.6mmol)，产率80％。
uvλ:228,279nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3474.2(n-h)；2935.1(-ch2-)；1699.3(c＝o)；1465.6(c＝n)；1162(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：5.16(s,1h,-ch2o-)；7.23(s,1h,-nh-)；7.23(s,1h,-nh-)；7.21-7.86(m,4h,ar)；8.68(s,1h,-ch-)；8.76(s,1h,-ch-)，11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms：m/z619(m+h)+。
4)6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯的合成
将n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(710.6mg,1.5mmol)溶于12mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(43.2mg,1.8mmol)于0℃搅拌反应30min；然后向反应液中加入特戊酸氯甲酯(0.432ml,3mmol)于32℃下搅拌反应1h，加入0.25ml乙酸调整ph至7.0中止反应。反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，38℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(540mg,1.2mmol)，产率80％。
uvλ:239,280nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3474(n-h)；2935(-ch2-)；1700(c＝o)；1464(c＝n)；1160(c-n)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(s,9h,ch3)；5.16(s,1h,-ch2o-)；6.52(s,2h,-ch2o-)；7.23(s,1h,-nh-)；7.21-7.86(m,4h,ar)；8.05(s,1h,-ch-)；8.76(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z451(m+h)+。
5)2-硝基-6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯的合成
将6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(676.5mg,1.5mmol)溶于20ml的二氯甲烷中，再加入四丁基硝酸铵(685.4mg,2.24mmol)，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.289ml,2.0mmol)搅拌反应2h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，27℃减压蒸馏除去溶剂，加入4.5ml的冰甲醇得到2-硝基-6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(549.48mg,1.14mmol)，产率76％。
uvλ:254,288nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3474.2(n-h)；2934.5(-ch2-)；1701.1(c＝o)；1520.5(-no)；1464.2(c＝n)；1159.8(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(s,9h,ch3)；5.16(s,1h,-ch2o-)；6.52(s,2h,-ch2o-)；7.23(s,1h,-nh-)；7.21-7.86(m,4h,ar)；8.05(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z483(m+h)+。
6)o6-(3-氨基苄基)-2-硝基嘌呤的合成
将2-硝基-6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特务酸甲酯(723mg,1.5mmol)溶于34ml的甲醇和2ml的去离子水中使其溶解，再加入无水碳酸钾(1.105g,8mmol)，68℃下回流反应2h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇、二氯甲烷和三乙胺，采用等度洗脱，甲醇/二氯甲烷/三乙胺的体积为1:5:0.05，38℃真空干燥得到o6-(3-氨基苄基)-2-硝基嘌呤(321.75mg,1.12mmol)，产率75％。
uvλ:220,281nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3400.6(n-h)；2924.9(-ch2-)；1529.5(n＝o)；1403.2(c＝n)；1141.8(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.16(s,1h,-ch2o-)；6.27(s,2h,-nh2)；6.68-7.16(m,4h,ar)；8.58(s,1h,-ch-)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms:m/z287(m+h)+。
实施例3：o6-(3-氨甲基苄基)-2-硝基嘌呤(化合物2)
1)2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺的合成
称取3-氨甲基苯甲醇(1.12g,8.2mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加入10ml四氢呋喃，向反应液中加入三乙胺(0.873ml,6.2mmol)，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.897ml,6.2mmol)，滴加过程持续30min左右，滴加完毕后升至室温搅拌反应3.5h，用tlc检测反应进程，反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用梯度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比从1:1逐渐增加到1:2，37℃真空干燥得到2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺(1.54g,6.56mmol)，产率80％。
使用上述同样的方法，不同的是：将3-氨甲基苯甲醇(430mg,3.1mmol)溶于6ml无水甲醇中，加入三乙胺(0.559ml,4.1mmol)，然后向反应液中逐滴加入三氟乙酸乙酯(0.5ml,4.1mmol)室温搅拌反应3h，用tlc检测反应进程；同时使用洗脱剂采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，38℃真空干燥得到2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺(591.82mg,2.54mmol)，产率82％。
uvλ:232,280nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3285(o-h)；2935(c-h)；1636(c＝c)；1558(c-o)；1178(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.38(d,2h,-ch2-nh-)；4.49(s,2h,-ch2oh)；5.21(s,1h,-oh)；7.13-7.32(m,4h,ar)；10.00(broads,1h,-nh-co-)。
esi-ms:m/z234(m+h)+。
2)n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成
称取2,2,2-三氟-n-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺固体(585mg,2.5mmol)于50ml的三角烧瓶中，加入15mln,n-二甲基甲酰胺溶液使其溶解，依次加入叔丁醇钾(600mg,5.4mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(300mg,1.2mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温环境搅拌反应，搅拌反应4.5h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，37℃真空干燥得到n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺(658.2mg,1.87mmol)，产率75％。
uvλ:236,279nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3418(n-h)；2935(c-h)；1715(c＝o)；1635(c＝c)；1508(c-o)；1403(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：4.42(d,2h,-ch2-nh-)；5.49(s,2h,-o-ch2-)；7.27-7.44(m,4h,ar)；7.87(s,1h,-ch-)；10.02(broads,1h,-nh-co-)。
esi-ms：m/z352(m+h)+。
3)6-((3-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯的合成
称取n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺(351mg,1mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，加入10ml的二氯甲烷使其溶解，再加入二碳酸二叔丁酯(305.2mg,1.4mmol)，二甲氨基吡啶(12.2mg,0.09mmol)，25℃下搅拌反应16h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到6-((3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(306.68mg,0.68mmol)，产率68％。
uvλ:228,289nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3433(n-h)；3220(c＝c-h)；2997(c-h)；1638(c＝c)；1517(c-o)；1405(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：1.63(s,9h,ch3)；4.24(d,2h,-ch2-nh-)；5.16(s,2h,-o-ch2-)；7.28-7.48(m,4h,ar)；7.85(s,1h,-ch-)；8.03(s,1h,-nh-co-)；8.76(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z451(m+h)+。
4)(2-硝基-6-((3-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯的合成
称取6-((3-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(450mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入四丁基硝酸铵(428.4mg,1.4mmol)，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.188ml,1.3mmol)，冰浴条件下搅拌反应1h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，27℃减压蒸馏除去溶剂，加入3ml的冰甲醇得到(2-硝基-6-((3-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(361.35mg,0.73mmol)，产率73％。
uvλ:246,279nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3434(n-h)；2891(c-c)；1635(c＝c)；1513(c-o)；1525(-no)；1408(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：1.63(s,9h,ch3)；4.24(d,2h,-ch2-nh-)；5.16(s,2h,-o-ch2-)；7.28-7.48(m,4h,ar)；7.85(s,1h,-ch-)；8.03(s,1h,-nh-co-)。
esi-ms:m/z496(m+h)+。
5)o6-(3-氨甲基苄基)-2-硝基嘌呤的合成
称取(2-硝基-6-((3-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(495mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入哌啶(108μl,1.1mmol)，25℃搅拌反应17h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶得到o6-(3-氨甲基苄基)-2-硝基嘌呤(225mg,0.75mmol)，产率75％。
uvλ:238,288nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3435(n-h)；1635(c＝c)；1525(-no)；1508(c-o)；1400(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.37(t,2h,-ch2-nh2)；5.49(s,2h,-o-ch2-)；7.25-7.55(m,4h,ar)；8.57(s,1h,-ch-)；8.68(d,2h,-nh2)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms:m/z301(m+h)+。
实施例4：o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤的合成(化合物3)
1)n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
称取n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺固体(412.5mg,2.5mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15mln,n-二甲基甲酰胺溶液使其溶解，依次加入叔丁醇钾(527.4mg,4.7mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(239mg,1mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温环境搅拌反应，搅拌反应4.5h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，37℃真空干燥得到n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)乙酰胺(529.2mg,1.87mmol)，产率75％。
uvλ:238,275nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3405(n-h)；2927(-ch2-)；1789(c＝o)；1415(c＝n)；1130(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：2.04(s,3h,-ch3)；5.16(s,1h,-ch2-o-)；7.21-7.87(m,4h,ar)；8.57-8.76(s,h,-ch-)；11.0(s,h,-nh)。
esi-ms：m/z284(m+h)+。
2)6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯的合成
称取n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(325.45mg,1.15mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入10ml的二氯甲烷使其溶解，再加入二碳酸二叔丁酯(305.2mg,1.4mmol)、二甲氨基吡啶(12.2mg,0.1mmol)，25℃，搅拌反应17h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(308.31mg,0.81mmol)，产率70％。
uvλ:240,280nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3404(n-h)；2928(-ch2-)；1780(c＝o)；1420(c＝n)；1141(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.38(s,9h,ch3)；2.04(s,3h,-ch3)，5.17(s,2h,-ch2o)；7.21-7.89(m,4h,ar)；8.68(s,1h,-ch-)，8.76(s,h,-nh-)。
esi-ms:m/z384(m+h)+。
3)6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯的合成
称取6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(383mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入四丁基硝酸铵(367.2mg,1.2mmol)，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.188ml,1.3mmol)，冰浴条件下搅拌反应1h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，27℃减压蒸馏除去溶剂，加入3ml的冰甲醇得到6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(333.84mg,0.78mmol)，产率78％。
uvλ:230,289nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3404(n-h)；2928(-ch2-)；1780(c＝o)；1522.2(n＝o)；1417(c＝n)；1137(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.05(s,3h,ch3)；5.60(s,2h,-ch2o-)；7.20-7.87(m,4h,ar)；8.68(s,1h,-ch-)，1.63(s,9h,ch3)。
esi-ms:m/z429(m+h)+。
4)o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤的合成
称取6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-羧酸叔丁酯(428mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入10ml的二氯甲烷使其溶解，再加入哌啶(118μl,1.2mmol)，26℃搅拌反应18h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶得到o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤(229.6mg,0.7mmol)，产率70％。
uvλ:227,287nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3404.6(n-h)；2930.7(-ch2-)；1531.5(n＝o)；1405.5(c＝n)；1146.8(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.41(s,3h,-ch3)；5.76(s,1h,-ch2o-)；7.16-7.87(m,4h,ar)；8.57(s,h,-ch)；11.0(s,h,-nh)。
esi-ms:m/z329(m+h)+。
实施例5：o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤的合成(化合物3)
1)n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
将n-(3-(羟甲基)苯基)乙酰胺固体(279.4mg,1.7mmol)溶于10mln,n-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入叔丁醇钾(404.7mg,3.6mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(200mg,0.78mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温环境搅拌反应，搅拌反应4h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，37℃真空干燥得到n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)乙酰胺(365.6mg,1.29mmol)，产率76％。
uvλ:238,275nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3405(n-h)；2927(-ch2-)；1789(c＝o)；1415(c＝n)；1130(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：2.04(s,3h,-ch3)；5.16(s,1h,-ch2-o-)；7.21-7.87(m,4h,ar)；8.57-8.76(s,h,-ch-)；11.0(s,h,-nh)。
esi-ms：m/z284(m+h)+。
2)6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯的合成
将n-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(428.3mg,1.5mmol)溶于12mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(54mg,2.25mmol)于0℃搅拌反应30min；然后向反应液中加入特戊酸氯甲酯(0.461ml,3.2mmol)于32℃下搅拌反应1.5h，加入0.25ml乙酸调整ph至7.0中止反应。反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，38℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(428.76mg,1.08mmol)，产率72％。
uvλ:240,280nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3404(n-h)；2928(-ch2-)；1780(c＝o)；1420(c＝n)；1141(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(s,9h,ch3)；2.04(s,3h,-ch3)，5.16(s,2h,-ch2o)；6.52(s,2h,-ch2o-)；7.21-7.86(m,4h,ar)；8.05(s,1h,-ch-)，8.76(s,h,-nh-)。
esi-ms:m/z398(m+h)+。
3)6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯的合成
将6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(595.5mg,1.5mmol)溶于15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入四丁基硝酸铵(826.2mg,2.7mmol)冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.376ml,2mmol)搅拌反应1h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，28℃减压蒸馏除去溶剂，加入5ml的冰甲醇得到6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(499.46mg,1.13mmol)，产率75％。
uvλ:230,289nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3404(n-h)；2928(-ch2-)；1780(c＝o)；1522.2(-no)；1417(c＝n)；1137(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.05(s,3h,ch3)；5.60(s,2h,-ch2o-)；7.20-7.87(m,4h,ar)；8.68(s,1h,-ch-)；1.63(s,9h,ch3)。
esi-ms:m/z443(m+h)+。
4)o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤的合成
称取6-((3-乙酰氨基苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(428mg,1.0mmol)溶于34ml的甲醇和2ml的去离子水中使其溶解，再加入无水碳酸钾(800.4mg,5.8mmol)，67℃下回流反应2h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇、二氯甲烷和三乙胺，采用等度洗脱，甲醇/二氯甲烷/三乙胺的体积为1:5:0.05，38℃真空干燥得到o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤(229.6mg,0.7mmol)，产率70％。
uvλ:227,287nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3404.6(n-h)；2930.7(-ch2-)；1531.5(-no)；1405.5(c＝n)；1146.8(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.41(s,3h,-ch3)；5.76(s,1h,-ch2o-)；7.16-7.87(m,4h,ar)；8.57(s,h,-ch)；11.0(s,h,-nh)。
esi-ms:m/z329(m+h)+。
实施例6：o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤(化合物4)
1)n-3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苄基)乙酰胺的合成
称取n-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺固体(494.04mg,2.76mmol)于50ml的三角烧瓶中，加入12mln,n-二甲基甲酰胺溶液使其溶解，依次加入叔丁醇钾(483.84mg,4.32mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(286.8mg,1.2mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温环境搅拌反应，搅拌反应4h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，37℃真空干燥得到n-3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苄基)乙酰胺(614.8mg,2.07mmol)，产率75％。
uvλ:248,276nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3468(n-h)；1636(c＝c)；1509(c＝o)；1402(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.81(s,3h,-coch3)；4.26(d,2h,-ch2nh-)；5.17(s,2h,-ch2o-)；7.23-7.48(m,4h,ar)；8.03(t,1h,-nhch2-)；8.57(s,1h,-ch-)；8.76(s,1h,-ch-)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms：m/z298(m+h)+。
2)(6-((3-(乙酰氨基甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯的合成
称取n-3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苄基)乙酰胺(297mg,1mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，加入10ml的二氯甲烷使其溶解，再加入二碳酸二叔丁酯(311.43mg,1.43mmol)，二甲氨基吡啶(12.2mg,0.1mmol)，25℃下搅拌反应16.5h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到6-((3-(乙酰氨基甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(258.05mg,0.65mmol)，产率65％。
uvλ:253,285nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3461(n-h)；2901(c-c)；1637(c＝c)；1514(c＝o)；1405(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.63(s,9h,ch3)；1.84(s,3h,-ch3)；4.24(s,2h,-ch2nh-)；7.16-7.48(m,4h,ar)；8.68(s,1h,-ch-)；8.76(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z398(m+h)+。
3)(6-((3-(乙酰氨基甲基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯的合成
称取6-((3-(乙酰氨基甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(397mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入四丁基硝酸铵(336.6mg,1.1mmol)，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.174ml,1.2mmol)，冰浴条件下搅拌反应1h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，27℃减压蒸馏除去溶剂，加入3ml的冰甲醇得到(6-((3-(乙酰氨基甲基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(342mg,0.75mmol)，产率75％。
uvλ:254,281nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3462(n-h)；2890(c-c)；1637(c＝c)；1519(c＝o)；1528(-no)；1406(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.60(s,9h,ch3)；1.84(s,3h,-ch3)；4.24(s,2h,-ch2nh-)；4.67(s,2h,-nch2-)；7.16-7.48(m,4h,ar)；8.03(t,1h,-nh-)；8.68(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z457(m+h)+。
4)o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤的合成
称取(6-((3-(乙酰氨基甲基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(1.003g,2.2mmol)于100ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入哌啶(326μl,3.3mmol)，28℃下搅拌反应18h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶得到o6-(3-((n-乙酰基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤(564.3mg,1.65mmol)，产率75％。
uvλ:260,281nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3447(n-h)；1638(c＝c)；1527(-no)；1675(c＝o)；1510(c-o)；1401(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.84(s,3h,-ch3)；4.24(d,2h,-ch2nh-)；7.16-7.48(m,4h,ar)；8.03(t,1h,-nh-)；8.57(s,1h,-ch-)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms:m/z343(m+h)+。
实施例7：o6-(3-((n,n-二甲基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤(化合物5)
1)3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯胺的合成
将(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇固体(226.95mg,1.5mmol)溶于8mln,n-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入叔丁醇钾(354.44mg,3.15mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(177.51mg,0.70mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温环境搅拌反应，搅拌反应5h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，38℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，39℃真空干燥得到3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯胺(293.21mg,1.09mmol)，产率73％。
uvλ:228,265nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:2927(-ch2-)；1650(c＝o)；1415(c＝n)；1130(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：3.06(s,6h,ch3)；5.16(s,2h,-ch2o-)；6.81-7.25(m,4h,ar)；8.57(s,h,-ch)；8.76(s,h,-ch)；11.0(s,1h,-nh)。
esi-ms：m/z270(m+h)+。
2)6-((3-(二甲基氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯的合成
将3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)-n,n-二甲基苯胺(403.5mg,1.5mmol)溶于12mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(48mg,2mmol)于0℃搅拌反应30min；然后向反应液中加入特戊酸氯甲酯(0.432ml,3mmol)于32℃下搅拌反应1.5h，加入0.25ml乙酸调整ph至7.0中止反应。反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，38℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到6-((3-(二甲基氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(413.64mg,1.08mmol)，产率72％。
uvλ:260,288nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:2918(-ch2-)；1780(c＝o)；1420(c＝n)；1141(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(s,9h,-ch3)；3.06(s,6h,-ch3)；5.16(s,2h,-ch2o-)；6.52(s,2h,-ch2o-)；6.68-7.21(m,4h,ar)；5.40(s,2h,-ch2-)；8.05(s,1h,-ch-)；8.76(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z384(m+h)+。
3)6-((3-(二甲基氨基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯的合成
将6-((3-(二甲基氨基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(574.5mg,1.5mmol)溶于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入四丁基硝酸铵(642.6mg,2.1mmol)，随后在冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.282ml,1.95mmol)搅拌反应1h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，28℃减压蒸馏除去溶剂，加入3ml的冰甲醇得到6-((3-(二甲基氨基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(475.08mg,1.11mmol)，产率74％。
uvλ:254,290nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3408(n-h)；2908(-ch2-)；1775(c＝o)；1520(-no)；1413(c＝n)；1130(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(s,9h,-ch3)；3.06(s,6h,-ch3)；5.16(s,2h,-ch2o-)；6.52(s,2h,-ch2o-)；6.68-7.21(m,4h,ar)；5.40(s,2h,-ch2-)；8.05(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z429(m+h)+。
4)o6-(3-((n,n-二甲基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤的合成
将6-((3-(二甲基氨基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-特戊酸甲酯(643.5mg,1.5mmol)溶于34ml的甲醇和2ml的去离子水中使其溶解，再加入无水碳酸钾(1.2g,8.7mmol)，65℃下回流反应3h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇、二氯甲烷和三乙胺，采用等度洗脱，甲醇/二氯甲烷/三乙胺的体积为1:5:0.05，38℃真空干燥得到o6-(3-((n,n-二甲基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤(338.04mg,1.08mmol)，产率72％。
uvλ:238,284nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:3410(n-h)；2939(-ch2-)，1540(-no)；1410(c＝n)；1148(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.06(s,6h,ch3)；5.16(s,2h,-ch2o-)；6.80-7.21(m,4h,ar)；8.57(s,1h,-ch-)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms:m/z314(m+h)+。
实施例8：o6-(3-((n,n-二甲基)氨甲基)苄基)-2-硝基嘌呤(化合物6)
1)1-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺的合成
称取(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)甲醇固体(419.1mg,2.54mmol)于50ml的三角烧瓶中，加入15mln,n-二甲基甲酰胺溶液使其溶解，依次加入叔丁醇钾(599mg,5.33mmol)、1-(9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物固体(300mg,1.18mmol)，全部溶解后于氩气保护下在室温环境搅拌反应，搅拌反应4h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱，甲醇/二氯甲烷的体积比从1:50逐渐增加到1:10，37℃真空干燥得到1-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺(539.6mg,1.90mmol)，产率75％。
uvλ:228,265nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:2968.1(c-h)；1685.2(c＝c)；1087.3(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.16(s,6h,-ch3-)；3.66(s,-ch2-)；5.16(s,2h,-ch2o-)；7.17-7.48(m,4h,ar)；8.57(s,1h,-ch-)；8.75(s,1h,-ch-)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms：m/z284(m+h)+。
2)(6-((3-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯的合成
称取1-(3-(((9-氢-嘌呤-6-)氧基)甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺(283mg,1mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，加入10ml的二氯甲烷使其溶解，再加入二碳酸二叔丁酯(311.43mg,1.43mmol)，二甲氨基吡啶(12.2mg,0.09mmol)，25℃下搅拌反应16h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，采用等度洗脱，乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1，37℃真空干燥得到(6-((3-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(138.95mg,0.35mmol)，产率62％。
uvλ:246,283nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:2968.1(c-h)；1685.2(c＝c)；1087.3(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.63(s,9h,ch3)；2.16(s,6h,-ch3-)；3.66(s,-ch2-)；5.16(s,2h,-ch2o-)；7.16-7.48(m,4h,ar)；8.68(s,1h,-ch-)；8.76(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z384(m+h)+。
3)(6-((3-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯的合成
称取(6-((3-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(383mg,1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入四丁基硝酸铵(428.4mg,1.4mmol)，冰浴条件下逐滴加入三氟乙酸酐(0.188ml,1.3mmol)，冰浴条件下搅拌反应1h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，加入乙醚和饱和碳酸氢钠按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，27℃减压蒸馏除去溶剂，加入3ml的冰甲醇得到(6-((3-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(345.54mg,0.78mmol)，产率78％。
uvλ:256,281nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:2980(c-h)；2890(c-c)；1637(c＝c)；1518(-no)；1406(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.63(s,9h,ch3)；2.16(s,6h,-ch3-)；3.66(s,-ch2-)；4.69(s,-nch2-)；5.16(s,2h,-ch2o-)；7.16-7.48(m,4h,ar)；8.68(s,1h,-ch-)。
esi-ms:m/z429(m+h)+。
4)o6-(3-((n,n-二甲基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤的合成
称取(6-((3-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)-2-硝基-9-氢-嘌呤-9-)羧酸叔丁酯(941.6mg,2.2mmol)于100ml的圆底烧瓶中，加入15ml的二氯甲烷使其溶解，再加入哌啶(227.3μl,2.3mmol)，28℃下搅拌反应17.5h，薄层色谱法监测反应进程。待反应无原料点后，37℃减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯重结晶得到o6-(3-((n,n-二甲基)氨基)苄基)-2-硝基嘌呤(541.2mg,1.65mmol)，产率75％。
uvλ:240,287nm。
ir(kbr压片)v/cm-1:2987(c-h)；1638(c＝c)；1517(-no)；1510(c-o)；1401(c-n)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.16(s,6h,-ch3-)；3.62(s,-ch2-)；5.16(s,2h,-ch2o-)；7.16-7.48(m,4h,ar)；8.58(s,1h,-ch-)；11.0(s,1h,-nh-)。
esi-ms:m/z329(m+h)+。
实施例9：肿瘤细胞agt蛋白抑制剂活性评价
1、实验材料与仪器
供试化合物：上述制备实施例中制得的化合物1-6；
细胞系：小鼠乳腺癌细胞emt6、人神经胶质瘤细胞u251、人神经癌细胞sf268、人结肠癌细胞ht29、人乳腺癌细胞mcf-7、人大细胞肺癌细胞nci-h460。
2、实验方法
分别在常氧和低氧条件下，设置洛莫司汀(ccnu)组(阳性对照组)、ccnu+化合物1、ccnu+化合物2、ccnu+化合物3、ccnu+化合物4、ccnu+化合物5和ccnu+化合物6(实验组)，同时设置空白对照组。
六种肿瘤细胞分别以1000/孔接种96孔板，在37℃，5％co2培养24小时后，对照组以系列浓度(0.05mm、0.1mm、0.2mm、0.4mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm、1.2mm)的ccnu处理细胞24h；实验组分别经化合物1、2、3、4、5和6处理细胞3h后，换一系列浓度的ccnu处理细胞24h(常氧条件下氧气含量约为21％，低氧条件下氧气含量约为1％)。然后，向每孔中加10μl含有cck-8的培养基，作用4小时。最后，在450nm处测定吸光度值，按以下公式计算细胞活性，并通过回归分析计算半数抑制率ic50。
细胞存活率(％)＝(a实验组–a空白组)/(a对照组–a空白组)×100
a实验组为具有肿瘤细胞、cck-8和药物(ccnu+化合物1/2/3/4/5/6)的孔的吸光度；
a空白组为只有培养基和cck-8，没有肿瘤细胞和药物的孔的吸光度；
a对照组为具有肿瘤细胞和cck-8，没有药物的孔的吸光度。
3、实验结果：见表1
表1肿瘤细胞的半数抑制率(ic50,μm)
表1结果显示，在常氧环境下，与对照组ccnu组相比，实验组中化合物1-6与ccnu联合用药对六种肿瘤细胞的ic50值相近，表明在常氧条件下，化合物1-6与ccnu联合用药对六种肿瘤细胞中agt活性的抑制作用很弱。
然而在氧浓度为1～5μmol/l低氧环境下，与对照组ccnu组相比，实验组中化合物1-6与ccnu联合用药对六种肿瘤细胞的ic50值显著降低，表明化合物1、2、3、4、5和6在低氧环境下能够特异性地被还原成o6-苄基鸟嘌呤衍生物作为agt抑制剂，降低了肿瘤细胞中agt的活性，从而有效增强了肿瘤细胞对ccnu的敏感性，提高了药物对肿瘤细胞的抑制活性。
对比常氧和低氧条件下化合物1、2、3、4、5和6的ic50值，可以看出低氧条件比常氧条件下六种化合物对六种肿瘤细胞的agt抑制活性显著提高，表明化合物1、2、3、4、5和6能够特异性地在低氧条件下被激活，且这六种化合物被还原后生成的o6-苄基鸟嘌呤衍生物是一种活性较高的agt抑制剂。因此，化合物1、2、3、4、5和6能够靶向作用于处于低氧状态下的肿瘤细胞，避免了影响正常细胞中的agt活性，从而达到化疗药物靶向作用于肿瘤细胞的目的。
实验结果表明，本发明提供的化合物在低氧条件下具有agt抑制活性，在常氧条件下无明显抑制作用。与现有的agt抑制剂o6-苄基鸟嘌呤相比，化合物1、2、3、4、5和6具有显著的低氧靶向性，以及更好的水溶性和agt抑制活性。因此，本发明提供的化合物可用于作为烷化剂类化疗药物的辅药，靶向性地作用于肿瘤细胞，从而提高了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增强了烷化剂类药物的化疗效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。