专利名称：一种拉米夫定中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种拉米夫定中间体的合成方法，具体涉及(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1 -基)-1 ，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法。
(二)
背景技术：
拉米夫定(化合物I)是一种具有良好抗病毒活性的药物原料， 主要用于乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋鸡尾酒疗法中 的主要活性成份。
拉米夫定具有二个手性碳，其合成过程中涉及立体选择合成，有 关其合成文献报道很多，主要的路线有
(1)以L-古洛糖为原料的合成路线(Beach, J. et al, J. Org. Chem., 57(8)， 2217-19 (1992); Humber, David C. et al Tetrahedron Lett" 33(32), 4625-28 (1992)) ; (2)以(+ ) -2-羟基-3-巯基丙酸为 原料的合成路线(David C.， et al， Tetrahedron Lett., 33(32), 4625-28(1992)); (3)以乙醛酸、1,4-二噻垸-2，5-二醇为原料的合成路 线(HaolunJ. etal， J. Org. Chem" 60， 2621-23 (1992)); (4)以L-薄荷 酸乙醛酸酯为手性源，经不对称合成而得拉米夫定(Goodyear, M. et al， WO 9529174 (1995))。
其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)为手性源，经
不对称合成而得拉米夫定的路线是目前最为经济实用，也是现工业生 产中最常使用的一条方法，过程如下
<formula>formula see original document page 7</formula>在该方法中，(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸 -L-薄荷基酯(化合物VI)是合成拉米夫定的关键中间体。所得的
(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基H，3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯经硼 氢化钠还原，经水杨酸成盐，然后用三乙胺碱化游离纯化后，便得到 药用价值的拉米夫定。
文献报道，(2R,5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯的合成主要由(2R,5S) -5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(化合物III)经氯化亚砜氯代后，与胞嘧啶的硅醚化物(化 合物V)反应而得((Goodyear,M.etal,WO 9529174 (1995); Goodyear, M. et al， Tetrahedron Lett, 46(49), 8535-38(2005))。这种方法也是目前 大生产中经典方法。该反应中，由于使用氯化亚砜为氯代试剂，原料 毒性大，同时，反应过程中产生大量的二氧化硫废气，对设备腐蚀严 重，并产生严重的污染环环境，影响操作工人健康及安全。
双(三氯甲基)碳酸酯(化合物VII)，为白色或类白色结晶体，熔点 79-81°C,常温下稳定，是一种绿色环保的氯代试剂，常用于光气、 三氯氧磷、氯化亚砜等剧毒物品的替代。由于双(三氯甲基)碳酸酯是 一种固体，其运输、贮存和使用都非常安全，计量方便，氯代反应后 产生的副产物为二氧化碳，在生产过程中使用，具有操作安全方便、 绿色环保等特点。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种替代氯化亚砜合成拉米
夫定关键中间体(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案结构如式(VI) 所示的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯 的合成方法，是以结构如式(m)所示的(2R，5S)-5-羟基l，3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的 氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶縮 合、水解制得；
所述的氯代反应如下(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸 -L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反应溶剂中，与结 构如式(VII)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在0 50。C发生氯代反应得到 氯代物(IV)。
在氯代反应中，所述(2^58)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N,N-二甲基甲酰胺的投料 物质的量比推荐为1:0.35 1.0:1 3，优选l:0.35 0.5:1 1.5。
具体的，所述氯代反应按照如下步骤进行在反应容器中加入
(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)、 N，N-二甲 基甲酰胺和有机溶剂A，充分搅拌使(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后滴加用同一有机溶剂A溶解的 双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加温度在0 1(TC，滴加完毕后慢 慢升温至30 35°C ，保温反应1 6小时，所得反应液A即为氯代物(IV)
的溶液。所述的有机溶剂A为二氯甲垸、二氯乙烷，氯仿或甲苯； 所述有机溶剂A的用量以(2^58)-5-羟基-1 ，3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的质量计为2~20mL/g，优选3 5 mL/g。
本发明所述(2仗,58)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯的合成方法可按照如下步骤进行控制温度为30 80"C之 间，将上述所制得的氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有机溶剂B溶解的、 预先加入缚酸剂的N，O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的溶液中，滴加过程 中，保持反应体系微沸，滴完后在40 5(TC保温反应2 8小时，所得 反应液B经后处理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫杂环戊垸-2曙 羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲垸、二氯乙 烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正 丁胺或吡啶。所使用的缚酸剂与N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的物质 的量比为1~2:1。
较好的，所述的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯以结构如式(III)所示的(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，采用一锅法合成，所述的一锅法合成 按照如下步骤进行在用有机溶剂B溶解的N，O-二 (三甲硅基)胞 嘧啶的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺和缚酸剂，然后在温度为 2 25。C左右，慢慢滴加用有机溶剂A溶解的(2R,5S)-5-羟基-l，3-氧硫 杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和双(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液， 滴完后，保温2 4小时，再慢慢升温至40 45。C，反应6 10小时， 所得反应液C经后处理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊
垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二 氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、 三正丁胺或吡啶，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙垸，氯仿 或甲苯。
所述的N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶可以按照如下方法制备在用量 为胞嘧啶质量的3 8倍的有机溶剂B中，以用量为胞嘧啶质量的 1~3%的甲磺酸为催化剂，胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加热回流至溶液 澄清，稍冷，即得N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的有机溶剂B的溶液， 所述胞嘧啶和六甲基二硅氮垸的投料物质的量比为1:0.5~2。
本发明在上述反应过程中，所述(2R,5S)-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和胞嘧啶的物质的量比为1: 0.5 2。
所述后处理可以按照如下步骤进行将反应液B或反应液C倒 入含有三乙胺的正已垸和水的混合溶液中，搅拌2 12小时，过滤， 所得滤渣依次用水和醋酸乙酯淋洗，6(TC以下真空烘干，得白色固体 产物即为(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基 酯(VI)，所使用的三乙胺与(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯(III)的物质的量比为1~2:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为
1) 本发明在氯代反应中用双(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亚砜 作为氯代试剂，具有操作安全可靠、绿色环保的优点。
2) 本发明可以采用一锅法进行反应，在不损失收率的情况下使 得反应步骤简化、节约了生产成本，对于工业生产意义重大。
综上，本发明所述(2R,5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法具有操作安全可靠、绿色环保、工艺步 骤简化、生产成本低的特点，适于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范 围并不限于此。 实施例1
氯代物的制备在250mL的三口烧瓶，加入(211,511)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物III) 28.8克(O.lmol)， N，N-二甲基甲酰胺7.3g， lOOmL二氯甲烷，并不断进行搅拌至化合物III 溶解。冷却至0'C左右，控制温度为5-l(TC，滴加由双(三氯甲基)碳 酸酯11.9克(0.04md)于50mL二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后 慢慢升温至30-35'C,保温2小时。所得反应液即为氯代物(化合物IV) 溶液，待用。
N, 0-二 (三甲硅基)胞嘧啶的制备500mL的三口烧瓶，加 入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二硅氮烷24.5克，100mL甲苯， 3滴甲磺酸，加热回流3小时，至溶液澄清，稍冷，此为N，O-二 (三 甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。
(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯 的制备在温度为8(TC左右，将氯代物(化合物IV)溶液慢慢滴入 加入了 12克三乙胺的N,0-二 (三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液，滴加
过程中，温度会慢慢降低，此时保持反应微沸，至滴完，然后反应保 温6小时，停止反应。
后处理反应液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、60克正已 烷配成的混合溶液中，搅拌6小时，过滤，所得固体物，用100mL 水和lOOmL醋酸异丙酯淋洗，6(TC以下真空烘干，得白色固体产物 26.5克，HPLC纯度99. 12%，手性纯度99.03%，熔点217.1-218.3°C， 收率69.5%。
实施例2
氯代物的制备在250mL的三口烧瓶，加入(2尺,511)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酉旨(化合物III) 28.8克(O.lmol)， N,N-二甲基甲酰胺7.3g， lOOmL二氯甲烷，并不断进行搅拌至化合物III 溶解。冷却至0。C左右，控制温度为5-10。C，滴加由双(三氯甲基)碳 酸酯14.9克(0.05md)于50mL二氯甲烷的混合溶液，全部滴完后 慢慢升温至30-35'C，保温2小时。所得反应液即为氯代物(化合物IV) 溶液，待用。
N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的制备同实施例l。 (2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯 的制备同实施例l
后处理同实施例l，得白色固体产物26.8克，HPLC纯度
99.02%，手性纯度99.15%，熔点218.0誦218.9。C，收率70.34%。
实施例3 —锅法
500mL的三口烧瓶，加入11.1克(O.lmol)胞喷啶，六甲基二 硅氮垸24.5克，lOOmL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流3小时，至溶液 澄清，此为N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N,N-二甲基甲酰胺7.3g(0.1mo1)， 12克的三乙胺,在温度为15 2(TC左右， 慢慢滴加由(2R,5R)-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酉旨(化 合物III) 28.8克(O.lmol)和双(三氯甲基)碳酸酯11.9克(0.04mol) 溶于150mL二氯甲垸的混合溶液，滴完后，保温3小时，再慢慢升 温至40 45。C，反应8小时。停止反应。
后处理反应液倒入一含有100 g水、12克三乙胺、60克正已 垸配成的混合溶液中，搅拌8小时，过滤，所得固体物，用lOOmL 水和100mL醋酸异丙酯淋洗，6(TC以下真空烘干，得白色固体产物 27.3克，HPLC纯度99.15%，手性纯度99.09%,熔点217.5-218.6°C ， 收率71.7%。
实施例4 一锅法
500mL的三口烧瓶，加入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二 硅氮烷24.5克，150mL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流4小时，至溶液 澄清，此为N，0-二(三甲娃基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3 g(O.lmol)， 12克的三乙胺，在温度为30 35。C左右， 慢慢滴加由(2R,5R)-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化 合物III)28.8克(O.lmol)和双(三氯甲基)碳酸酯11.9克(0.04mol)
溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保温2小时，再慢慢升 温至40 45。C，反应6小时。停止反应。
后处理同实施例3，得白色固体产物27.8克，HPLC纯度 99.11%，手性纯度99.16%，熔点217.1-218.6。C,收率73.0%。
实施例5 —锅法
500mL的三口烧瓶，加入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二 硅氮烷24.5克，100mL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流2小时，至溶液 澄清，此为N,O-二(三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3 g(O.lmol)， 12克的三乙胺,在温度为20 25。C左右， 慢慢滴加由(2R,5R)-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化 合物III) 28.8克(O.lmol)和双(三氯甲基)碳酸酯14.9克C0.05mo1) 溶于150mL二氯甲烷的混合溶液，滴完后，保温2小时，再慢慢升 温至40 45。C，反应8小时。停止反应。
后处理同实施例3，得白色固体产物27.4克，HPLC纯度 99.09%，手性纯度99.16%，熔点217.1-218.6。C，收率71.9°/0。
实施例6 —锅法
500mL的三口烧瓶，加入11.1克(O.lmol)胞嘧啶，六甲基二 硅氮烷24.5克，lOOmL甲苯，3滴甲磺酸，加热回流2小时，至溶液 澄清，此为N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的甲苯溶液。稍冷，加入N，N-二甲基甲酰胺7.3 g(O.lmol)， 12克的三乙胺，在温度为20 25""C左右，
慢慢滴加由(2R,5R)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊垸-^羧酸-L-薄荷基酯(化 合物III) 28.8克(O.lmol)和双(三氯甲基)碳酸酯17.8克(0.06mol) 溶于150mL二氯甲垸的混合溶液，滴完后，保温2小时，再慢慢升 温至40 45。C，反应8小时。停止反应。
后处理同实施例3，得白色固体产物26.9克，HPLC纯度 99.18%，手性纯度99.21%，熔点217.1-218.8°C，收率70.6%。
权利要求
1、结构如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，是以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶缩合、水解制得；其特征在于所述的氯代反应如下(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反应溶剂中与结构如式(VII)所示的双(三氯甲基)碳酸酯于0～50℃发生氯代反应得到氯代物(IV)；所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1:0.35～1.0:1～3；
2、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的(2R,5S)-5-(胞嘧 啶-l-基)-l，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸画L陽薄荷基酯是以(2R,5S)-5-羟基 -1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯为原料采用一锅法合成。
3、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述(2民58)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和 N,N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1:0.35 0.5:1 1.5 。
4、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氯代反应按照如 下步骤进行在反应容器中加入(211,58)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)、 N,N-二甲基甲酰胺和有机溶剂A，充分搅拌使 (2R,5S)-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后 滴加用同一有机溶剂A溶解的双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加 温度在0 1(TC，滴加完毕后慢慢升温至30 35"，保温反应1 6小时，所得反应液A即为氯代物(IV)的溶液；所述的有机溶剂A为二氯甲 烷、二氯乙烷，氯仿或甲苯。
5、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂A的用量以(m,ss)-5-羟基-i，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)的质量计为2~20mL/g。
6、 如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述合成方法为控 制温度为30 8(TC之间，将上述所制得的氯代物(IV)的溶液慢慢滴入 用有机溶剂B溶解的、预先加入缚酸剂的N,O-二 (三甲硅基)胞嘧 啶的溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40 50"C保 温反应2 8小时，所得反应液B经后处理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲 苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正 丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶。
7、 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的一锅法合成按 照如下步骤进行在用有机溶剂B溶解的N,O-二 (三甲硅基)胞嘧 啶的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺和缚酸剂，然后在温度为2 25°C 左右，慢慢滴加用有机溶剂A溶解的(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和双(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液，滴完 后，保温2 4小时，再慢慢升温至40 45'C，反应6 10小时，所得 反应液C经后处理得到(2R,5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二氯乙 垸或三氯乙垸，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正 丁胺或吡啶，所述的有机溶剂A为二氯甲垸、二氯乙烷，氯仿或甲 苯。
8、 如权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述的N,O-二(三 甲硅基)胞嘧啶可以按照如下方法制备在用量为胞嘧啶质量的3~8 倍的有机溶剂B中，以用量为胞嘧啶质量的1 3%的甲磺酸为催化剂， 胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加热回流至溶液澄清，稍冷，即得N，O-二(三甲硅基)胞嘧卩定的有机溶剂B的溶液，所述胞嘧啶和六甲基二 硅氮垸的投料物质的量比为1:0.5 2。
9、 如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述(211,58)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和胞嘧啶的物质的量比为1: 0.5~2。
10、 如权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述后处理步骤 为将反应液B或反应液C倒入含有三乙胺的正己垸和水的混合溶 液中，搅拌2 12小时，过滤，所得滤渣依次用水和醋酸乙酯淋洗， 60°。以下真空烘干，得白色固体产物即为(2!1,58)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所使用的三乙胺与(2民58)-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的物质的量比为 1~2:1。
全文摘要
本发明公开了一种拉米夫定中间体、即结构如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，是以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-胞嘧啶缩合、水解制得。本发明以双(三氯甲基)碳酸酯替代现有技术中的氯化亚砜作为氯代试剂，具有操作安全可靠、绿色环保的优点。
文档编号C07D411/00GK101362752SQ20081012083
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月18日 优先权日2008年9月18日
发明者游金宗, 蒋善会 申请人:浙江教育学院;杭州科本药业有限公司;江苏科本医药化学有限公司